洛匹那韋/利托那韋聯合α-干擾素治療新型冠狀病毒感染的療效及對免疫功能的影響*

倪 薪,王 茜,曲英杰,倪 茗

1.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院呼吸與危重癥醫學科,黑龍江牡丹江 157000;2.牡丹江市第一人民醫院消化內科,黑龍江牡丹江 157000

目前對于新型冠狀病毒引發的以呼吸系統疾病為主要表現的新型冠狀病毒感染以對癥支持治療為主,仍然沒有有效的特異性治療藥物及疫苗[1]。根據以往治療嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒感染的經驗及相關臨床及基礎研究推測,洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)可能對治療新型冠狀病毒感染具有一定的療效[2]。α-干擾素(INF-α)是一種非特異抗病毒治療藥物,具有較強的免疫調節作用,其霧化吸入對新型冠狀病毒感染有一定的治療作用[3]。目前LPV/r聯合INF-α治療新型冠狀病毒感染是否可以提升療效尚未明確,尤其是關于聯合用藥的安全性尚缺乏大樣本對照研究結果,因此,評價LPV/r聯合INF-α治療新型冠狀病毒感染的療效及安全性具有較大意義。本研究采用多中心回顧性分析2020年1月28日至6月17日確診的新型冠狀病毒感染患者臨床資料,觀察新型冠狀病毒感染患者單用LPV/r、INF-α霧化吸入,以及LPV/r與INF-α聯合治療后的療效,并對藥物不良反應(ADR)開展主動監測,為制訂新型冠狀病毒感染抗病毒治療方案提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用多中心回顧性分析2020年1月28日至6月17日在湖北孝感應城中醫院、綏河市人民醫院、牡丹江康安醫院、牡丹江醫學院附屬紅旗醫院確診并經治療順利出院的270例新型冠狀病毒感染患者臨床資料。納入標準:(1)符合《新型冠狀病毒感染重癥診療方案(試行第四版)》[4]中的新型冠狀病毒感染相關診斷標準,如新型冠狀病毒檢測陽性;具有發熱、呼吸道等癥狀;影像學檢查可見肺炎表現。(2)年齡≥18歲。(3)臨床資料完整。治愈出院標準:(1)體溫恢復正常3 d以上;(2)呼吸道癥狀明顯好轉;(3)肺部影像學檢查顯示急性滲出性病變明顯改善;(4)連續2次痰液、鼻咽拭子等呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。排除標準:(1)哺乳期或妊娠期女性;(2)使用其他如阿比朵爾、磷酸氯喹、羥氯喹等抗病毒藥物的患者;(3)未能按規定堅持用藥10 d的患者;(4)合并惡性腫瘤患者;(5)心、肝、腎功能不全患者;(6)對治療藥物存在禁忌證的患者或嚴重過敏體質患者;(7)治療前應用其他藥物治療者;(8)合并胃腸道疾病患者。根據治療藥物不同將270例患者分為LPV/r組、INF-α組和聯合組,每組各90例。3組患者性別、年齡等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經牡丹江醫學院附屬紅旗醫院醫學倫理委員會審核通過(202063)。

表1 3組患者一般資料比較(n或

1.2治療方法 根據病情并依據《新型冠狀病毒感染重癥診療方案(試行第四版)》[4]對患者進行基礎治療(如呼吸支持、抗菌消炎、維持內環境平衡等)。在基礎治療的基礎上,給予LPV/r組患者洛匹那韋/利托那韋(商品名:克力芝;廠家:艾伯維生素制藥公司;批準文號:國藥準字H20931306;規格:20 mg/50 mg)2片/次,2次/天,口服治療,連用7 d;在基礎治療的基礎上,給予INF-α組患者INF-α(商品名:賽若金;廠家:深圳科興生物工程有限公司;批準文號:國藥準字S1096005;規格:每支60 μg)霧化吸入治療,成人每次500萬U或相當劑量,以滅菌注射用水2 mL進行稀釋,2次/天,連用7 d;在基礎治療的基礎上給予聯合組患者LPV/r和INF-α治療,用法同上。

1.3療效評價 (1)臨床癥狀好轉:①患者治療前后發熱、咳嗽、咽痛、食欲不振、乏力等各種癥狀。②治療后退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間,其中退熱時間為入院時患者發熱(體溫≥37.3 ℃),經治療后體溫恢復正常(<37.3 ℃)的時間;呼吸道癥狀緩解時間為入院時患者伴有呼吸道癥狀(咳嗽、咽痛等),經治療后癥狀明顯減輕所用的時間。(2)核酸轉陰時間:患者入院時核酸檢測為陽性,經治療后連續2次咽拭子標本核酸檢測為陰性判斷為轉陰,且連續2次核酸檢測的時間應間隔≥24 h。轉陰時間定義為治療開始至連續2次轉陰中的第一次轉陰時間。(3)肺部影像學檢查:收集所有患者治療前后肺部CT檢查結果,判斷急性滲出性病變改善情況。(4)免疫功能:收集所有患者治療前后淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數,采用流式細胞儀進行檢測。

1.4ADR主動監測 由臨床藥師及ADR監測員應用諾氏評估量表[5]對所有患者的不良反應進行評價,該量表包括10個問題,將藥物與不良反應的因果關系劃分為確定(≥9分)、很有可能(5～8分)、可能(1～4分)、可疑(≤0分),若意見不一致則協商解決,不良反應包括腹瀉、惡心、呼吸道感染、食欲不振、嘔吐等;此外,肝功能異常監測:治療前肝功能正常,并排除與肝功能損傷相關的合并癥,用藥后出現肝功能任意一項高于正常值上限則視為肝功能異常。

2 結 果

2.13組患者臨床治療效果相關指標比較 INF-α組患者退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間、核酸轉陰時間、肺部影像學檢查改善率與LPV/r組比較,差異均無統計學意義(P>0.05);與LPV/r組和INF-α組比較,聯合組患者退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間、核酸轉陰時間均縮短,肺部影像學檢查改善率升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者臨床治療效果相關指標比較或n(%)]

2.23組患者治療前后淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數比較 3組患者治療前淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數比較,差異均無統計學意義(P>0.05);3組患者治療后淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數均高于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05);與LPV/r組和INF-α組比較,聯合組患者淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數均升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數比較

2.33組患者肝功能異常主動檢測結果比較 經臨床藥師結合患者個體情況綜合評估,LPV/r組、INF-α組和聯合組患者由藥物所致肝功能異常分別有18、10、20例,關聯性評價為可能的分別有13、9、13例,3組均未發生3級以上的肝功能異常,LPV/r組、聯合組分別有1例出現3級,其余均為3級以下。3組肝功能異常、關聯性評價、嚴重程度分級及出院轉歸比較,差異均無統計學意義(P>0.05);聯合組肝功能異常人數多于INF-α組,差異有統計學意義(P<0.05);聯合組與LPV/r組肝功能異常人數比較,差異無統計意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者肝功能異常主動檢測結果比較(n)

2.43組患者ADR主動檢測結果比較 經臨床藥師結合患者個體情況綜合評估,LPV/r組、INF-α組和聯合組ADR總發生率分別為32.22%(29/90)、12.22%(11/90)、37.78%(34/90),LPV/r組與聯合組最常見的為累及消化系統,主要表現為腹瀉、惡心和嘔吐,其次為皮疹/瘙癢。停藥或減量后均有所好轉。與INF-α組比較,LPV/r組和聯合組腹瀉、消化系統不良反應總人數及ADR總人數均較多,差異均有統計學意義(P<0.05);LPV/r組與聯合組各項ADR人數比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者ADR主動檢測結果比較(n)

3 討 論

新型冠狀病毒感染疫情自暴發以來給各國衛生、經濟造成了嚴重影響。目前國內外尚無確切有效的抗病毒藥物及疫苗治療、預防新型冠狀病毒感染,因此,探尋針對新型冠狀病毒感染的有效藥物對于控制患者病情及治療有較大臨床意義。

有研究表明,LPV/r具有抗人類免疫缺陷病毒(HIV)作用[6],并且在重癥急性呼吸綜合征(SARS)體內外均積累了較為充足的研究數據,具有抗SARS冠狀病毒的作用[7-8]。2019年12月我國湖北省武漢市暴發新型冠狀病毒感染疫情,該病毒與SARS病毒基因組序列高度同源,因此從既往治療SARS的經驗、相關基礎、臨床研究推測LPV/r對新型冠狀病毒感染可能具有一定的治療作用。疫情早期,一項針對我國湖北省武漢市HIV感染人群的回顧性研究顯示,采用含LPV/r治療方案的HIV感染者(199例)未感染新型冠狀病毒,表明LPV/r可能對預防或治療新型冠狀病毒感染有一定積極作用[9]。另有研究顯示,LPV/r可能通過抑制新型冠狀病毒感染病毒內肽酶C30而起抗病毒作用[10]。INF-α是一種非特異抗病毒治療藥物,具有較強的免疫調節作用。中華人民共和國國家衛生健康委員會辦公廳頒布的多版新型冠狀病毒感染診療方案均建議試用LPV/r、INF-α等藥物進行抗病毒治療,但目前對于LPV/r抗新型冠狀病毒感染療效的判斷均為體外研究試驗推斷及小樣本研究,證據不甚充足。因此,對LPV/r聯合INF-α治療新型冠狀病毒感染患者的確切療效及安全性進行研究很有必要。本研究采用多中心回顧性分析在湖北孝感應城中醫院、綏河市人民醫院、牡丹江康安醫院、牡丹江醫學院附屬紅旗醫院確診并經治療順利出院的270例新型冠狀病毒感染患者的臨床資料,分析LPV/r聯合INF-α治療的有效性及安全性。在T淋巴細胞分類中,CD4+代表T輔助細胞,而CD8+代表T抑制細胞和T殺傷細胞。CD4+T淋巴細胞是HIV感染的主要靶細胞,而其本身又是免疫反應的中心細胞,CD8+T淋巴細胞是免疫反應的效應細胞,CD4+和CD8+T淋巴細胞計數升高表明機體免疫功能增強[11]。本研究結果顯示,聯合組患者治療后淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數均高于LPV/r組和INF-α組,表明患者免疫保護性細胞因子增多,聯合治療更易形成免疫系統清除病原體。在治療有效性方面,LPV/r聯合INF-α能夠縮短患者核酸轉陰時間,提高患者肺部影像學檢查改善率,由此提示聯合用藥有助于促進患者康復。

經臨床藥師結合患者個體情況綜合評估,3組肝功能異常、關聯性評價、嚴重程度分級及出院轉歸比較,差異均無統計學意義(P>0.05);聯合組肝功能異常人數多于INF-α組,但與LPV/r組比較無差異,3組均未發生3級以上的肝功能異常。有研究顯示,新型冠狀病毒感染引起的肝功能損傷多為繼發性損傷,病毒入侵人體后激活機體炎癥因子風暴,這可能是引起肝功能損傷的主要原因之一[12]。因此,臨床應用LPV/r治療時可給予甘草酸等保肝藥物。此外,本研究結果顯示,LPV/r組、INF-α組和聯合組ADR總發生率分別為32.22%、12.22%、37.78%,LPV/r組與聯合組最常見的為累及消化系統,主要表現為腹瀉、惡心和嘔吐,其次為皮疹/瘙癢。與INF-α組比較,LPV/r組和聯合組腹瀉、消化系統不良反應總人數及ADR總人數均較多;LPV/r組與聯合組各項ADR人數比較無差異。提示臨床上聯合LPV/r和INF-α治療新型冠狀病毒感染時應注意其對消化系統的損傷,及時給予相應措施以減輕不良反應。分析原因,新型冠狀病毒感染初期會伴有腹瀉癥狀,因此,臨床上在使用LPV/r治療時應嚴密監視腹瀉等發生情況,及時給予蒙脫石散、活菌制劑等對癥治療,必要時停藥處理。

綜上所述,在使用LPV/r的基礎上聯合INF-α治療新型冠狀病毒感染時,可縮短單一用藥治療時的核酸轉陰時間,提高患者肺部影像學檢查改善率,但與單用INF-α比較,聯合用藥的ADR人數有所增加,因此,臨床聯合用藥時應注意其安全性。本研究僅納入了2020年1月28日至6月17日出院的患者,6月17號以后出院及仍在院治療的患者信息并未納入本研究,可能存在偏倚,后期應擴大樣本量,收集更多患者數據進一步深入探討。