25(OH)D、D-D和FDP對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值*

馬繼登,呂艷錁,李子安,阿祥仁,周健武,曹春花,周 丹,程 鵬,楊博杰

1.青海省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,青海西寧 810007;2.青海大學(xué),青海西寧 810001

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的侵蝕多關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性疾病,嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙[1]。RA活動(dòng)期時(shí)會(huì)對(duì)人體關(guān)節(jié)產(chǎn)生不可逆的影響,故及時(shí)評(píng)估和監(jiān)測病情對(duì)RA患者的治療和預(yù)后有重要作用[2]。臨床常用28關(guān)節(jié)活動(dòng)度(DAS28)評(píng)分判斷RA患者活動(dòng)度,但此方法因計(jì)數(shù)28個(gè)關(guān)節(jié)和計(jì)算評(píng)分較復(fù)雜,其實(shí)用性有限。而C反應(yīng)蛋白(CRP)及紅細(xì)胞沉降率(ESR)為非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo),在評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)破壞和活動(dòng)性方面價(jià)值也有限。故篩選出一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)直接判斷RA患者活動(dòng)度對(duì)提高醫(yī)生的工作效率和早期治療意義重大。RA患者常伴有血清25羥基維生素D[25(OH)D]水平降低,有研究表明,其水平與RA患者病情活動(dòng)度、嚴(yán)重程度、自身抗體狀態(tài)及治療后病情緩解程度均密切相關(guān)[3-4]。RA患者關(guān)節(jié)腔有大量纖維蛋白沉積,會(huì)出現(xiàn)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)及D-二聚體(D-D)水平升高[5]。有研究表明,D-D和FDP水平升高與疾病活動(dòng)度相關(guān)[6],但關(guān)于這方面的研究較少見,且納入的臨床病例也較少,還需要更多的研究證實(shí)。本研究通過病例對(duì)照研究的方法檢測FDP、D-D和25(OH)D水平,旨在探討這3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RA患者活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值,以期在不額外增加患者負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上,為臨床準(zhǔn)確評(píng)估RA患者活動(dòng)度提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年9月至2023年2月在青海省人民醫(yī)院確診的180例RA患者標(biāo)本,將其中101例DAS28評(píng)分≥3.2分的RA患者納入RA活動(dòng)組(RAA組),男24例,女77例;平均年齡(53.15±12.22)歲;平均DAS28評(píng)分(3.9±1.3)分,>5.1分21例,>3.2～5.1分47例,2.6～3.2分33例。將79例DAS28評(píng)分≤2.6分的RA患者作為RA緩解組(RAR組),男18例,女61例;平均年齡(49.01±12.87)歲;平均DAS28評(píng)分(1.8±0.9)分。另選取同期90例其他自身免疫性疾病(OA)患者作為OA組,包括40例系統(tǒng)性紅斑狼瘡,27例干燥綜合征,23例自身免疫性肝病;男21例,女69例;平均年齡(52.24±13.75)歲。選取同期90例健康體檢者作為HC組,男20例,女70例;平均年齡(50.49±10.94)歲。各組性別、年齡等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)RA組符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],OA組為臨床確診患者,不伴RA;(2)既往均未補(bǔ)充25(OH)D;(3)年齡>18歲;(4)無營養(yǎng)不良等嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)3個(gè)月內(nèi)使用影響骨代謝的藥物(如糖皮質(zhì)激素、二磷酸鹽和鈣劑)者;(2)伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如甲狀腺、甲狀旁腺疾病)、嚴(yán)重肝腎功能損害及惡性腫瘤患者;(3)長期服用雌激素或雄激素者;(4)RA組和OA組均排除重疊綜合征患者;(5)有長期酗酒史或吸收不良綜合征者;(6)哺乳期或妊娠期女性;(7)臨床資料不完整者。本研究已通過中國人類遺傳資源采集審核批準(zhǔn)(2021SQCJ3989)和青海省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2021-22)。本研究知情同意豁免。

1.2儀器與試劑 采用羅氏e602全自動(dòng)免疫分析儀檢測25(OH)D水平,試劑和質(zhì)控品、校準(zhǔn)品均采用羅氏生物科技有限公司配套試劑;采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測D-D和FDP水平,試劑購自積水醫(yī)療科技有限公司;抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP抗體)試劑和儀器均購自雅培生物科技有限公司;ESR儀器和試劑均購自希森美康生物科技有限公司;抗角蛋白抗體(AKA)、抗核因子抗體(APF)試劑和儀器均購自歐蒙醫(yī)學(xué)診斷(中國)有限公司。

1.3方法 所有研究對(duì)象空腹8 h以上采集3 mL肘靜脈血離心后采用1.5 mL EP管分裝,對(duì)RAA組、RAR組、OA組和HC組血清進(jìn)行25(OH)D、D-D、FDP、抗CCP抗體、AKA、APF、類風(fēng)濕因子(RF)、CRP水平檢測。

2 結(jié) 果

2.1各組RA相關(guān)指標(biāo)水平比較 RAA組與RAR組、OA組和HC組25(OH)D、D-D和FDP水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);RAR組與HC組25(OH)D水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);OA組與HC組D-D和FDP水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組RA相關(guān)指標(biāo)水平比較[M(P25,P75)或%]

2.2相關(guān)性分析 25(OH)D與D-D、FDP、抗CCP抗體、ESR、RF、CRP和DAS28評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.171、-0.172、-0.327、-0.429、-0.361、-0.394、-0.498,P<0.05),但相關(guān)性均較弱。

2.3各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RA活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值 選擇RAA組與RAR組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析,分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RA活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值,結(jié)果顯示,當(dāng)25(OH)D的最佳截?cái)嘀禐?6.41 U/mL時(shí)AUC為0.708,靈敏度為82.2%,特異度為60.8%;當(dāng)D-D的最佳截?cái)嘀禐?.90 U/mL時(shí)AUC為0.670,靈敏度為90.1%,特異度為46.8%;當(dāng)FDP的最佳截?cái)嘀禐?.10 U/mL時(shí)AUC為0.665,靈敏度為88.1%,特異度為44.3%。對(duì)鑒別RA活動(dòng)度較好的指標(biāo)依次為ESR>CRP>25(OH)D>D-D>FDP>RF。見表2、圖1、圖2。

表2 7項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RA活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值

圖1 25(OH)D鑒別RA活動(dòng)度的ROC曲線

圖2 6項(xiàng)指標(biāo)鑒別RA活動(dòng)度的ROC曲線

2.4RA活動(dòng)度相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合檢測的鑒別診斷價(jià)值 RA活動(dòng)度相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線分析結(jié)果顯示,ESR+CRP+D-D+FDP+25(OH)D檢測時(shí)鑒別診斷價(jià)值更高。見表3。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)不同聯(lián)合檢測組合對(duì)RA活動(dòng)度的鑒別診斷價(jià)值

3 討 論

FDP和D-D是活化纖維蛋白溶解系統(tǒng)的產(chǎn)物,是反映凝血系統(tǒng)激活的最常用指標(biāo)[8],常用于監(jiān)測靜脈血栓栓塞和術(shù)前凝血功能。FDP和D-D水平在系統(tǒng)性炎癥和感染時(shí)會(huì)升高[9]。本研究發(fā)現(xiàn),RA患者活動(dòng)期FDP和D-D水平均明顯高于緩解期,與TURK等[10]的研究中提到凝血功能異常與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)、FDP和D-D可能是快速評(píng)估RA活動(dòng)度的指標(biāo)的假設(shè)一致。此外,XUE等[11]的研究也提到,RA患者FDP和D-D水平比健康者高,與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。D-D和FDP水平升高的可能機(jī)制為RA患者關(guān)節(jié)的局部炎癥反應(yīng)使纖維蛋白原滲入關(guān)節(jié)腔并沉積在滑膜表面,纖維蛋白溶解系統(tǒng)的繼發(fā)性激活導(dǎo)致FDP和D-D水平升高[12]。本研究發(fā)現(xiàn),FDP和D-D對(duì)鑒別RA活動(dòng)度的靈敏度高,但特異度較低,且D-D的靈敏度和特異度均高于FDP,單獨(dú)檢測時(shí)其總體RA活動(dòng)度鑒別診斷價(jià)值有限,但可以與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測。FDP和D-D為臨床常用監(jiān)測纖溶狀況的指標(biāo),但未輔助臨床判斷RA的活動(dòng)度,現(xiàn)將舊指標(biāo)新用,既可以提高對(duì)RA活動(dòng)度的鑒別能力,又不需要額外增加患者的醫(yī)療費(fèi)用,為現(xiàn)在提倡的RA個(gè)性化精準(zhǔn)診斷提供了方向。

維生素D是一種類固醇類物質(zhì),在肝臟通過羥基化轉(zhuǎn)化成25(OH)D,血清25(OH)D水平是反映人體維生素D水平的最佳指標(biāo)[13]。維生素D影響鈣的平衡和骨的代謝,在人類健康中的作用廣泛[14]。維生素D的受體存在于各種組織中,包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞[15]。在自身免疫性疾病,如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病中起到一定的作用。有研究發(fā)現(xiàn),RA患者普遍出現(xiàn)25(OH)D缺乏的現(xiàn)象[4]。RA患者普遍存在25(OH)D缺乏,且25(OH)D水平與RA活動(dòng)度呈反比[16-17]。本研究結(jié)果顯示,RA患者25(OH)D水平明顯低于HC組,RAA組比RAR組25(OH)D水平更低,與上述研究結(jié)果一致。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,25(OH)D是較好的鑒別RA活動(dòng)度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),其靈敏度較高,但特異度較低,其特異度較低的可能原因是在骨關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎等骨質(zhì)破壞疾病中25(OH)D水平均會(huì)降低,其水平主要受鈣、磷和甲狀旁腺激素水平的影響。有研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D與RA的發(fā)病機(jī)制有關(guān),其缺乏會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[18]。而給RA等自身免疫性疾病患者補(bǔ)充25(OH)D可以預(yù)防或避免疾病的發(fā)展、減輕關(guān)節(jié)疼痛等[19]。因維生素D是抑制胸腺基質(zhì)樹突狀細(xì)胞分化成熟的主要因子,可以抑制樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖,維生素D還可以抑制T/B淋巴細(xì)胞的增殖分化,減少免疫球蛋白分泌,同時(shí)促進(jìn)Th2和Treg細(xì)胞增殖,抑制白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-17、γ干擾素等合成,促進(jìn)IL-4、IL-10等分泌,從而延緩RA發(fā)展[20]。RA患者可能需要常規(guī)篩查25(OH)D3水平,不足時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充,以改善疾病結(jié)局。

目前,血清25(OH)D判定標(biāo)準(zhǔn),充足:≥30 ng/mL;不足:<30 ng/mL;缺乏:<20 ng/mL;嚴(yán)重缺乏:<10 ng/mL[21]。本研究結(jié)果顯示,RA患者25(OH)D水平處于缺乏或嚴(yán)重缺乏狀態(tài),OA患者和健康者也處于不足狀態(tài),總體水平明顯低于國內(nèi)其他地區(qū),與青海省其他研究結(jié)果一致[22-23]。高海拔地區(qū)普遍有維生素D缺乏現(xiàn)象,而且女性患者25(OH)D水平較男性患者更低,其原因可能是:(1)由于在高海拔缺氧狀態(tài)下,機(jī)體骨形成減少,易引起骨量丟失,雖然高紫外線的日光照射可促進(jìn)25(OH)D生成,對(duì)骨量丟失具有一定的彌補(bǔ)作用,但總體水平仍無法達(dá)到正常[22];(2)維生素D攝入不足、因天氣寒冷在室內(nèi)時(shí)間較多而缺少日曬等[19]。本研究的局限性:(1)本研究RA活動(dòng)度DAS28評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)來自青海省人民醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),在病史采集與記載中可能出現(xiàn)信息偏差;(2)本研究為單中心研究,患者數(shù)量較少,可能存在選擇偏倚。

綜上所述,血清25(OH)D、FDP和D-D水平對(duì)RA疾病活動(dòng)度有一定的鑒別診斷價(jià)值。ESR、CRP、D-D、FDP與25(OH)D聯(lián)合檢測時(shí)鑒別診斷價(jià)值更高。