高原地區(qū)COPD合并肺心病的風(fēng)險(xiǎn)因素及其與血清hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α的關(guān)系

鮮海英,何清華

(1.四川電力醫(yī)院內(nèi)科;2.四川電力醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 成都 610000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)為一種常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病,我國(guó)年齡>20歲人群患病率為8.6%,≥40歲人群患病率為13.7%,≥70歲群患病率高達(dá)35.5%,已成為了中國(guó)第四大致死性疾病,死亡人數(shù)占全球COPD死亡總數(shù)的1/3;未來40年內(nèi)其全球患病率將呈繼續(xù)上升趨勢(shì),至2060年每年將有超過540萬(wàn)例死于COPD及其相關(guān)疾病[1-2]。COPD是引起慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease,CPHD)最常見的原因,通常其伴隨的炎癥反應(yīng)所引起的多種繼發(fā)性疾病可能引起肺血管重塑導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓進(jìn)而合并CPHD[3],而相較于平原地區(qū),高原地區(qū)由于具有高海拔、寒冷干燥、低氧、低氣壓等自然環(huán)境特征,COPD合并CPHD患病率明顯增高,急性加重次數(shù)更為頻發(fā),且急性加重期癥狀更為嚴(yán)重[4]。高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CPR)、N末端B型腦鈉尿肽(N-terminal B type brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)均參與COPD的發(fā)生及發(fā)展,其血清水平改變與COPD患者心功能緊密相關(guān),但目前鮮有報(bào)道分析上述血清指標(biāo)與高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的關(guān)系,尤其是關(guān)于上述血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的效能尚不明確,仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究。本研究擬探討高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的風(fēng)險(xiǎn)及其與血清hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2022年4月四川電力醫(yī)院收治的127例高原地區(qū)[5]COPD患者的病歷資料,根據(jù)是否合并CPHD將研究對(duì)象分為CPHD組(n=37)和非CPHD組(n=90)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COPD和CPHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7];(2)均為首次發(fā)病,以往無相關(guān)病史;(3)一般資料、實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)等信息均記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦、肝、心、腎等其他臟器疾病;(2)急性肺源性心臟病;(3)其他原因所致CPHD;(4)其他呼吸系統(tǒng)疾病;(5)自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤。

1.2 方法

一般資料：(1)患者主要信息：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、生物燃料接觸情況;(2)主要實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)：于患者入院時(shí)抽取晨起空腹外周靜脈血5 mL,室溫靜置30 min,經(jīng)博科TGL-16M離心機(jī)以3 000 r/min速率離心(離心半徑10 cm)10 min,上清液于-20 ℃低溫環(huán)境下保存待測(cè)。使用日本Sysmex XT-5000型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV);使用芬蘭Medikro Pro便攜式肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC);使用邁瑞DC-N3S彩色多普勒超聲儀檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);使用日本Olympus AU2700型全自動(dòng)生化分析儀,免疫透射比濁法(四川省邁克生物科技股份有限公司)檢測(cè)hs-CPR,免疫熒光層析法(深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司)檢測(cè)NT-proBNP,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(美國(guó)R&D公司)檢測(cè)TNF-α,葡萄糖氧化酶法(山東高密彩虹分析儀器有限公司)檢測(cè)空腹血糖,酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司)檢測(cè)血尿酸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 CPHD與非CPHD分組情況比較

127例高原地區(qū)COPD患者中有37例合并CPHD,發(fā)生率為29.13%,納為CPHD組;90例未合并CPHD,發(fā)生率為70.87%,納為非CPHD組。

2.2 CPHD組和非CPHD組一般資料比較

CPHD組MPV高于非CPHD組(P<0.05);FEV1%、LVEF低于非CPHD組(P<0.05)。兩組患者其他一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 CPHD組和非CPHD組hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α比較

CPHD組hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α均高于非CPHD組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、NT-proBNP、TNF-α比較

2.4 影響高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的多因素Logistic回歸分析

將高原地區(qū)COPD患者合并CPHD情況作為因變量(1=合并,0=未合并),將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MPV、FEV1%、LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α作為自變量,建立多因素Logistic回歸模型。MPV≥11.40 fL、FEV1%<55.80%、hs-CRP≥21.02 mg/L、NT-proBNP≥513.00 ng/mL、TNF-α≥173.17 ng/mL是高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3及表4。

表3 自變量賦值說明

表4 影響高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的多因素Logistic回歸分析

2.5 ROC曲線分析hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示,hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α對(duì)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD均有一定預(yù)測(cè)效能,曲線下面積(AUC)分別為0.734、0.817、0.703;三項(xiàng)血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的AUC為0.921。見表5及圖1。

表5 hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的效能分析

3 討論

目前COPD已成為了全球重要的慢性非傳染性疾病,具有較高的發(fā)病率和病死率,是誘發(fā)CPHD最常見的原因[8-9]。究其致CPHD的病理生理學(xué)機(jī)制,通常COPD所致人體缺氧并繼發(fā)肺小血管收縮、痙攣,致使肺小動(dòng)脈阻力相應(yīng)增加,促使右心后負(fù)荷顯著增大、右心室肌異常肥大,最終引發(fā)右心心力衰竭,誘發(fā)CPHD。本研究中,127例高原地區(qū)COPD患者CPHD發(fā)生率為29.13%,推測(cè)可能是因?yàn)楦咴貐^(qū)存在低氧、低壓、干燥、寒冷等氣候特征,極易引起肺血管收縮,增大肺血管阻力,誘發(fā)低氧性肺動(dòng)脈高壓,致使心臟功能受損,最終進(jìn)展為CPHD。考慮CPHD可引起肺血管阻力增加,促使肺動(dòng)脈壓力增高,加重右心功能負(fù)荷,誘發(fā)心力衰竭,影響患者預(yù)后,故分析COPD合并CPHD的危險(xiǎn)因素,進(jìn)行早期個(gè)體化干預(yù)對(duì)改善預(yù)后、降低死亡率有重要意義。

hs-CRP是機(jī)體受組織損傷或微生物入侵等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的一種非特異性急性時(shí)相蛋白,參與非自我識(shí)別和破壞,可結(jié)合吞噬細(xì)胞受體影響細(xì)胞凋亡及壞死,亦可結(jié)合染色質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)激活,促使白細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng),刺激細(xì)胞活化,參與COPD的發(fā)生及發(fā)展[10]。孫立燕等[4]報(bào)道COPD合并CPHD患者血清hs-CRP水平高于單純COPD患者,進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示hs-CRP是COPD合并CPHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示hs-CRP可作為預(yù)測(cè)COPD合并CPHD的血清標(biāo)志物。劉燕等[11]報(bào)道血清hs-CRP升高與CPHD病情嚴(yán)重程度相關(guān),且在CPHD患者治療療效監(jiān)測(cè)和短期預(yù)后評(píng)估中意義重大。本研究中,CPHD組hs-CRP高于非CPHD組,與上述報(bào)道[4,11]相符,提示hs-CRP異常可能影響CPHD的發(fā)生;而Logistic回歸分析結(jié)果顯示hs-CRP≥21.02 mg/L是高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步ROC曲線分析顯示hs-CRP對(duì)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD有一定預(yù)測(cè)效能,提示hs-CRP可作為預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的炎癥標(biāo)記物。原因可能為：hs-CRP升高意味著氣道炎癥越嚴(yán)重、氣道阻塞現(xiàn)象越明顯,可能會(huì)損傷COPD患者內(nèi)皮細(xì)胞功能,導(dǎo)致肺功能降低、呼吸功能受損,甚至誘發(fā)低氧血癥,致使心室功能障礙,最終引起CPHD。

NT-proBNP是由心肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)激素,當(dāng)心肌負(fù)荷和室壁張力增加時(shí),其合成及分泌也隨之增加,雖不具有生物活性,但半衰期較長(zhǎng),血漿濃度較BNP更高且穩(wěn)定性更好,基本不受藥物、日常活動(dòng)和體位等因素影響[12-13]。吳海榮等[14]報(bào)道血清NT-proBNP水平與高海拔地區(qū)CPHD患者平均肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心室流出道寬度均呈正相關(guān),對(duì)診斷高海拔地區(qū)CPHD具有重要意義,能反映高海拔地區(qū)嚴(yán)重程度和預(yù)后。還有研究[15]指出,NT-proBNP對(duì)預(yù)測(cè)COPD患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及嚴(yán)重程度具有重要意義,其血清水平升高是COPD患者醫(yī)院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且與住院和心電監(jiān)護(hù)時(shí)間緊密相關(guān)。本研究中,CPHD組NT-proBNP高于非CPHD組,提示NT-proBNP升高可能影響CPHD的發(fā)生;而Logistic回歸分析結(jié)果顯示NT-proBNP≥513.00 ng/mL是高原地區(qū)COPD患者合并CPHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步ROC曲線分析結(jié)果顯示NT-proBNP對(duì)高原地區(qū)COPD合并CPHD有一定預(yù)測(cè)效能,提示NT-proBNP可作為預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD合并CPHD的生物標(biāo)記物。這可能是由于血清NT-proBNP升高,意味著心肌負(fù)荷和室壁張力增加,右心室和肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)徑增大、肺血管阻力增加,最終引發(fā)肺動(dòng)脈高壓及右心功能衰竭,從而誘發(fā)CPHD。

TNF-α是主要由活化巨噬細(xì)胞合成并分泌的促炎因子,參與COPD慢性炎癥進(jìn)程,可通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附及浸潤(rùn),引起肺組織基本結(jié)構(gòu)破壞,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外蛋白的破壞能力增強(qiáng),最終引發(fā)炎癥反應(yīng)[16]。有研究[17]表明,TNF-α可能參與了CPHD的發(fā)病過程,且與CPHD患者心肺功能均呈負(fù)相關(guān),提示其血清水平變化可反映CPHD病情嚴(yán)重程度;COPD合并CPHD患者TNF-α明顯高于單純COPD患者,且TNF-α是COPD合并肺心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。本研究中,CPHD組TNF-α高于非CPHD組,這與上述報(bào)道相符,提示TNF-α水平可能影響CPHD的發(fā)生;而Logistic回歸分析結(jié)果顯示TNF-α≥173.17 ng/mL是高原地區(qū)COPD合并CPHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步ROC曲線分析結(jié)果顯示其對(duì)高原地區(qū)COPD合并CPHD有一定預(yù)測(cè)效能,提示TNF-α可作為預(yù)測(cè)高原地區(qū)COPD合并CPHD的生物標(biāo)記物。TNF-α升高可能通過放大心臟和外周組織中所涉免疫應(yīng)答,引起間質(zhì)組織與心肌細(xì)胞纖維化、重構(gòu)、凋亡、壞死,促使心功能進(jìn)一步降低,最終誘發(fā)CPHD。

綜上,高原地區(qū)COPD患者存在CPHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中血清hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α異常高表達(dá)是CPHD發(fā)生的獨(dú)立影響因素,三者聯(lián)合預(yù)測(cè)CPHD發(fā)生的效能較高,有一定的臨床推廣價(jià)值。