依達(dá)拉奉右莰醇對于早期缺血性腦卒中患者血清HIF-1α與IL-6表達(dá)水平的影響

王棟華,周勝富,陶天華,劉偉,王波元

(宜賓市第六人民醫(yī)院神經(jīng)專科,四川 宜賓 644600)

卒中是一類具有高致殘率、高發(fā)病率及高復(fù)發(fā)率的嚴(yán)重疾病,為社會和患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。缺血性腦卒中發(fā)生的機(jī)制主要與炎性因子大量分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦灌注量減少、血腦屏障被破壞,引起神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞死亡等因素有關(guān)[2]。缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)廣泛分布于哺乳動物體內(nèi),是調(diào)節(jié)氧平衡的重要因子,若出現(xiàn)缺氧狀況,HIF-1α在炎癥及氧化應(yīng)激過程中扮演重要角色,從而參與到缺血性腦卒中的病理過程中[3-4]。有學(xué)者[5]報道,白細(xì)胞介素6((interleukin 6,IL-6)是與缺血性腦卒中相關(guān)的炎癥因子,能發(fā)揮促炎作用,可作為預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸的可靠指標(biāo)。盡管該疾病在發(fā)病后時間窗得到血管內(nèi)治療、溶栓治療等能得到有效治療,但其占比<5%,另一方面由于再灌注損傷機(jī)制的存在,得到及時有效治療的患者中預(yù)后良好率仍≤40%,腦缺血再灌注損傷主要與炎癥反應(yīng)與氧自由基損傷有關(guān)[6-7]。依達(dá)拉奉右崁醇是以右崁醇與依達(dá)拉奉1∶4 的比例構(gòu)成的新復(fù)方制劑,具有抗炎、清除氧自由基等作用,已經(jīng)動物實驗證明其有效性[8]。但目前有關(guān)依達(dá)拉奉右崁醇對缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、IL-6水平的影響未見報道。基于此,本研究通過分析缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、IL-6水平的變化,探討依達(dá)拉奉右崁醇對早期缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年3月至2023年3月在宜賓市第六人民醫(yī)院進(jìn)行治療的98例缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足缺血性腦卒中的診斷要求[9];(2)發(fā)病至就診時間<7 d;(3)首次發(fā)病;(4)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)24 h內(nèi)轉(zhuǎn)科、出院、死亡的患者;(2)已采取血管內(nèi)、溶栓治療;(3)嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病,生存期<1年;(4)腦出血等顱內(nèi)出血性疾病;(5)合并惡性腫瘤;(6)精神系統(tǒng)疾病;(7)對本研究使用藥物有過敏反應(yīng)。按照治療方法不同將患者分為對照組與觀察組,每組各49例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組予以常規(guī)綜合治療,即阿司匹林抗血小板聚集、甘露醇脫水、華法令抗凝、葡萄糖擴(kuò)容、他汀鈣調(diào)脂等,同時進(jìn)行維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、營養(yǎng)支持等處理。觀察組基于常規(guī)治療同時給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用溶液15 mL靜脈滴注,2次/d,連續(xù)治療14 d。所有患者均展開為期30 d的隨訪,隨訪內(nèi)容包括血清HIF-1α、IL-6水平,隨訪工作以電話、短信、門診復(fù)查等方式展開。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效[10]。痊愈：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)得分降低90%以上,能夠正常生活;顯效：NIHSS得分降低45%～90%,生活可自理但仍有局限神經(jīng)功能缺損;有效：NIHSS得分降低18%～45%,部分生活能自理,存在明顯局限神經(jīng)功能缺損;無效：NIHSS得分降低<18%,無法生活自理。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)血清HIF-1α：采集兩組患者治療前、治療后1、3、7、14 d的外周靜脈血4.0 mL,離心處理后運用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測上層清液中血清HIF-1α水平,試劑盒購自武漢巴菲爾生物技術(shù)有限公司。(3)血清IL-6：采集兩組患者治療前、治療后1、3、7、14 d的外周靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min后取上層清液,使用ELISA法檢測血清IL-6水平,IL-6試劑盒購自美國BD公司。(4)不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、血小板減少、頭痛頭暈及嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率為97.96%,高于對照組患者85.71%(χ2=4.900,P=0.027)。見表2。

表2 兩組患者臨床總有效率比較 [n(%)]

2.2 兩組患者血清HIF-1α水平比較

治療前,兩組患者血清HIF-1α水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后1、3、7、14 d,兩組患者血清HIF-1α水平均逐步下降(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05);治療后30 d與14 d比較,兩組患者血清HIF-1α水平均上升,且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清HIF-1α水平變化

2.3 兩組患者血清IL-6水平比較

治療前,兩組患者血清IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1、3、7、14 d,兩組患者血清IL-6水平均逐漸下降(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后30 d與治療后14 d的IL-6水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但觀察組患者低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清IL-6水平變化

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.798,P=0.372)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

卒中患者中約有70%患者均為缺血性腦卒中,多因腦血管被堵塞引起腦組織出現(xiàn)缺氧缺血損傷,最終損傷神經(jīng)細(xì)胞,對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[11]。因此,尋找有效的藥物治療缺血性腦卒中意義重大。

HIF-1α是一種對氧濃度敏感較高的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,在神經(jīng)肝細(xì)胞中能夠持續(xù)穩(wěn)定的表達(dá),健康狀態(tài)下,HIF-1α上的脯氨酸經(jīng)脯氨酸羥化酶羥化后,可通過泛素-蛋白酶體路徑快速分解;同時,HIF抑制因子誘導(dǎo)HIF-1α上的保守天冬酰胺酸殘基羧基化,阻止組蛋白乙酰化酶聚集,激活HIF-1α[12]。當(dāng)缺氧狀況發(fā)生時,脯氨酸羥化酶活性下降,HIF-1α無法快速羥基化,使其沉積在體內(nèi)與β亞基二聚化,形成HIF-1α/β復(fù)合物,發(fā)生一系列反應(yīng),喚醒機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境,因此,早期腦缺血后,HIF-1α的表達(dá)會迅速上調(diào)[13]。本研究顯示,觀察組治療后第1、3、7、14 d較治療前比較,兩組患者血清HIF-1α均下降,且觀察組各時間點血清HIF-1α水平均低于對照組,這證實依達(dá)拉奉右崁醇具有明顯的清除氧自由基,減輕氧化應(yīng)激損傷的作用,能夠改善缺血性腦卒中患者血清HIF-1α水平表達(dá)。依達(dá)拉奉右崁醇中右崁醇與依達(dá)拉奉的比例為1∶4,其中依達(dá)拉奉作為一種親脂性基團(tuán),對血腦屏障的通透量為60%,與右崁醇結(jié)合的烯醇式結(jié)構(gòu)能夠轉(zhuǎn)化成為陰離子形式[14]。有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn),與中性的依達(dá)拉奉比較,陰離子形式的依達(dá)拉奉對羥基自由基的清除速度更快。依達(dá)拉奉可對黃嘌呤氧化酶發(fā)揮抑制作用,并促進(jìn)前列環(huán)素合成,清除具有較高細(xì)胞毒性的羥基自由基團(tuán),進(jìn)而降低腦損害,改善腦部血流動力學(xué),從而下調(diào)體內(nèi)HIF-1α表達(dá)[16]。本研究還發(fā)現(xiàn),與治療后14 d相比,兩組患者治療后第30 d,血清HIF-1α水平均上升。分析原因可能是因為HIF-1α在疾病發(fā)展期大量分泌會加劇神經(jīng)損傷,但HIF-1α在疾病恢復(fù)期可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子、促紅細(xì)胞生成素等因子,幫助細(xì)胞生存,促進(jìn)血管再生,幫助疾病恢復(fù)[17]。而治療后第30 d觀察組血清HIF-1α水平高于對照組,這證實依達(dá)拉奉右崁醇對神經(jīng)保護(hù)作用更明顯。這可能是因為依達(dá)拉奉右崁醇能夠抑制血管內(nèi)皮生長細(xì)胞因子與相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá),阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),提高血管通透性,從而對HIF-1α水平進(jìn)行調(diào)控,促進(jìn)新鮮血管的生成,加快疾病恢復(fù)[18]。IL-6主要存在與缺血半暗帶區(qū)域的神經(jīng)元中,一項體內(nèi)實驗[19]指出,IL-6的表達(dá)在疾病發(fā)病12 h內(nèi)會升高,且會損傷血管內(nèi)膜,提升血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,加劇腦損傷。本研究顯示,觀察組患者治療總有效率高于對照組患者,治療后第1、3、7、14 d,兩組患者血清IL-6水平逐步下降,且觀察組患者血清IL-6水平均低于對照組,證實依達(dá)拉奉右崁醇具有較好治療效果,能有效抑制炎癥反應(yīng),下調(diào)血清IL-6水平表達(dá)。此外,有研究[20]表明,依達(dá)拉奉與右崁醇可發(fā)揮協(xié)同作用共同降低炎癥因子水平。治療后第30 d,兩組患者血清IL-6水平較治療后14 d無明顯變化,但觀察組仍低于對照組。分析原因可能與依達(dá)拉奉右崁醇具有較強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究還顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無差異,提示依達(dá)拉奉右崁醇具有較好安全性。

綜上,依達(dá)拉奉右崁醇具有較好的治療效果與安全性,可對早期缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、IL-6表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控。