成人IgA腎病免疫抑制治療的研究進展

摘要：免疫球蛋白A腎病（IgAN）是原發性腎小球腎炎的最常見類型，約20%～40%在20年內發展為終末期腎病（ESRD）。IgAN的治療方案尚未統一，目前仍然沒有能夠靶向涉及疾病發病機制的關鍵途徑的特定療法，目前的建議是基于指南證據水平較低的基礎上提出的。本文對IgAN的發病機制及現有免疫抑制治療方法進行了綜述，以期為臨床治療IgAN提供新的方向和參考。

關鍵詞：腎小球腎炎；IgA腎病；免疫抑制劑

中圖分類號：R692.6" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.14.040

文章編號：1006-1959（2023）14-0183-05

Research Progress on Immunosuppressive Therapy for IgA Nephropathy in Adults

ZHENG Zhuo-long1，LIN Gang1，LUO Mian-na2，XU Yong-zhi2

（1.Institute of Nephrology，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

Abstract：Immunoglobulin A nephropathy （IgAN） is the most common type of primary glomerulonephritis， about 20% to 40% of which develop into end-stage renal disease （ESRD） within 20 years. The treatment of IgAN has not yet been unified， and there is still no specific therapy that can target the key pathways involved in the pathogenesis of the disease. The current recommendations are based on the low level of evidence in the guidelines. This article reviews the pathogenesis of IgAN and the existing immunosuppressive treatment methods of IgAN， in order to provide a new direction and reference for clinical treatment of IgAN.

Key words：Glomerulonephritis;IgA nephropathy;Immunosuppressant

免疫球蛋白A腎病（IgA nephropathy，IgAN），也稱為Berger病，診斷是基于腎小球系膜區的IgA沉積和電子顯微鏡下系膜電子致密物沉積。IgAN是世界上最常見的原發性腎小球腎炎，特別是在亞洲地區，IgAN可占所有原發性腎小球腎炎的50%。合理使用免疫抑制劑對IgAN預后具有積極的影響，可對于IgA治療建議是基于指南證據水平較低的基礎上提出的。因此，正確的認識和探索IgAN的治療方法，及時干預，對延緩IgAN患者腎功能的惡化、減少ESRD的發生具有重要的臨床意義。本文將對IgAN的發病機制及治療現狀進行綜述，以期為臨床治療IgAN提供一定參考。

1 IgAN的發病機制

IgAN與遺傳因素、環境因素、飲食和外源抗原均存在一定關系。當前考慮的發病機制主要為多重打擊理論，即患者的循環中存在IgA1分子（Gd-IgA1）的亞半乳糖基化，形成針對這些Gd-IgA1分子的自身抗體（第一重打擊），隨后形成循環的Gd-IgA1-自身抗體免疫復合物（第二重打擊），并沉積在腎小球系膜中（第三重打擊），補體激活和連續的破壞腎小球系膜細胞和足細胞，并誘發腎纖維化（第四重打擊）[1]。由于尚不清楚疾病的具體病因，因此目前尚無針對IgAN的特異治療方法[2]，免疫抑制治療更是基于指南證據水平較低的基礎上進行的。鑒于治療選擇的局限性和IgAN的發展進程，迫切需要進行高質量的研究并探索新的治療方法。

2用于治療IgAN的免疫抑制劑

2.1糖皮質激素" 糖皮質激素（PDN）是依據基因組和非基因組效應發揮抗炎和免疫抑制活性作用。激素受體可介導經典的基因組效應，其通過上調細胞核中抗炎蛋白的表達（反式激活）或抑制促炎轉錄因子從細胞質轉移到細胞核（反式抑制）。另一方面，激素可能介導非基因組效應，一項多中心、大規模、長期隨訪觀察性隊列研究表明[3]，IgAN患者在免疫抑制劑/皮質類固醇治療下對是有益于腎臟預后的。在對702例接受糖皮質激素治療的患者進行的回顧性分析中顯示[4]，通過甲基強的松龍沖擊治療可降低ESRD發生率。同時，一項對我國1243例IgAN患兒進行15年隨訪研究表明[5]，免疫抑制劑/皮質類固醇治療可改善長期腎臟結局。這些研究表明，對于IgAN而言，糖皮質激素有著獨特作用，適當進行激素的干預可有效改善患者預后。此外，賈卿等[6]發現與其他免疫抑制劑相比，單獨使用糖皮質激素不良事件發生率最低。而指南也建議經最大支持治療后仍存在CKD進展高風險的IgAN患者，建議給予6個月的糖皮質激素治療。但對6個月后是否繼續進行激素治療，仍需要更多實驗及臨床研究證實。

2.2環磷酰胺" 環磷酰胺（CTX）是一種氮芥類衍生物的細胞毒類免疫抑制劑，在人體中，肝臟或腫瘤組織中的磷酸酶或磷酰胺酶將其水解，成為具有活性的磷酰胺氮芥，CTX不僅可抑制免疫球蛋白分泌、B細胞分化、T細胞活性，并且可以減少炎癥因子的釋放，從而改善機體炎癥反應。Rauen T等[7]研究發現，對于初始腎損傷和更嚴重的IgAN患者，使用CTX聯合激素可以顯著降尿蛋白。最近一項單中心研究也發現[8]，使用環磷酰胺聯合糖皮質激素進行免疫抑制治療可有效改善腎功能、蛋白尿和血尿，該療法對于感染性并發癥是安全的。此外，李婉等[9]研究發現強的松聯合環磷酰胺治療增生硬化性IgAN，可有效提高患者腎功能，降低24 h尿蛋白與血肌酐水平，獲得更好療效，且安全性高。在臨床中，CTX價格較為便宜，患者依從性較高，該藥相對比于其他類型的免疫抑制劑，使用率較高，指南也推薦對于濾過率超過50%且腎小球疾病進展迅速的新月形IgAN患者，應使用類固醇和環磷酰胺治療。

2.3硫唑嘌呤" 硫唑嘌呤（AZA）是一種對體液免疫和細胞免疫均有明顯作用的非特異性細胞毒藥物。在韓亞男等[10]在對硫唑嘌呤聯合糖皮質激素與其他免疫抑制藥物治療的比較研究中，發現AZA對于降低24 h尿蛋白定量、腎小球硬化、血清IgA水平、血尿、腎小球系膜IgA抗體強度和延緩患者疾病向ESRD的進展方面，均具有明顯效果。同時，李英楠等[11]研究也發現，硫唑嘌呤聯合糖皮質激素來治療，在保護患者腎功能及降低患者尿蛋白方面的效果優于單用貝那普利，其不僅可以有效降低尿蛋白，還可以改善腎功能，保護腎小管功能。KDIGO指南建議對于濾過率超過50%且腎小球疾病進展迅速的新月形IgAN患者，可使用皮質類固醇與環磷酰胺或硫唑嘌呤聯合治療。因此，在臨床之中，對于進展迅速的IgA患者，應根據患者臨床表現及腎活檢等病理結果，及時予以最合適的免疫抑制劑。

2.4來氟米特" 來氟米特（LEF）可通過抑制二氫阿糖醛酸脫氫酶的活性來減少T細胞和B細胞的增殖。沈世忠等[12]在對來氟米特及激素治療IgAN的臨床療效研究中發現LEF在安全性及臨床效果中，與糖皮質激素比較無明顯差異。同時，楊莉萌等[13]在研究中也發現來氟米特來聯合使用糖皮質激素治療IgAN比單純使用糖皮質激素治療的效果好，來氟米特除了可以提高血漿白蛋白水平、降低患者尿蛋白定量、明顯提高總緩解率、改善腎功能以外，還不會增加患者近期不良反應的發生，在一定程度上，也可以減少糖皮質激素用量，從而降低患者發生激素不良反應的風險。有研究也指出[2]，與單獨使用皮質類固醇激素或血管緊張素轉移酶抑制劑（ACEI）或包括環磷酰胺在內的聯合方案相比，包括LEF在內的聯合方案更好、更安全。LEF相比較其他免疫抑制劑在不良反應方面有優勢，臨床可以結合患者具體身體狀況，及時予以調整用藥。

2.5麥考酚酸酯" 麥考酚酸酯（MMF）是一種2-乙基酯類衍生物的免疫抑制劑，在體內麥考酚酸酯被脫酯化后，就會形成具有免疫抑制活性的代謝產物MPA，MPA是可以抑制鳥嘌呤的合成，從而選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖。對于亞洲患者，麥考酚酸具有治療IgAN的潛力。有研究表明[14]，與皮質類固醇相比，接受麥考酚酸治療的IgAN患者緩解率高于對照組，而且進展更慢、副作用更少。在嚴重IgAN患者中，使用MMF和皮質類固醇的聯合療法比使用環磷酰胺和皮質類固醇的聯合療法能獲得更高的緩解率，并且MMF和皮質類固醇的組合減少了蛋白尿并改善了腎功能。此外，服用MMF的患者的不良事件發生率明顯低于服用環磷酰胺的患者[15]。在賈卿等[6]研究中顯示，在降低ESRD或肌酐倍增方面，單用MMF的臨床效果最為顯著。最近發表的多中心RCT研究中，將MMF聯合潑尼松與全劑量潑尼松治療活動性增生性病變的IgAN的安全性和療效進行了對比，發現在降低蛋白尿方面，MMF加潑尼松與全劑量潑尼松不存在差異，但MMF加潑尼松的不良事件更少[16]。MMF可能是可供選擇的免疫抑制劑中，最好的治療IgAN的藥物，但在臨床應用時需權衡利弊。相比較其他地區，該藥對于亞洲人群的治療效果相對更優，可根據不同地區來考慮是否應用該藥物。

2.6咪唑立賓" 咪唑立賓（MZR）是肌苷單磷酸脫氫酶和鳥苷單磷酸從頭合成的競爭性抑制劑，因此減少了核酸的合成，并抑制了淋巴細胞的增殖。目前，關于該免疫抑制劑的研究較少，張沛等[17]研究發現，MZR聯合PDN治療兒童IgAN的有效性和安全性較高，療效優于單藥PDN，且長期預后好于單藥PDN治療。在一項針對99例受試者的研究中[18]，評估了咪唑立賓和氯沙坦對IgAN患者24 h尿蛋白的排泄作用，在研究的早期，氯沙坦組的蛋白尿初始下降更快，但在單獨使用咪唑立濱或與氯沙坦聯用的組中，在12個月時蛋白尿減少最為顯著。

2.7他克莫司" 他克莫司（TAC）是一種抑制白細胞介素-2的釋放，進而來抑制T細胞活化以T輔助細胞依賴B細胞的增生作用的免疫抑制劑。沈炎等[19]研究發現，對于治療伴輕中度腎功能不全的IgAN，激素聯合TAC或者單純激素都有較好的控制蛋白尿的作用，未發現血肌酐明顯上升。除此之外，已完成的相關RCT表明[20]，在血壓正常的情況下，它不僅可以有效降低IgAN中的蛋白尿，且不良事件也較少。包紅梅等[21]在研究中發現，對于伴輕中度腎功能損傷的進行性原發性IgAN的治療，假設在常規西藥治療的基礎上，加入他克莫司治療，可有效促進治療效果的提升，且安全性較高，值得臨床應用。

2.8環孢素A" 環孢素A（CsA）是一種鈣調磷酸酶抑制劑，環孢素A抑制了T淋巴細胞的活化，也抑制了白細胞介素-2的產生，從而改善腎小球基膜的通透性。Xu L等[22]研究發現，在治療Lee Ⅲ-Ⅴ級IgAN中，環孢素A和低／中劑量潑尼松的聯合治療，與單獨使用糖皮質激素治療比較，環孢素A可以有效降低蛋白尿，從而獲得更高的臨床緩解率。除此之外，田燕等[23]研究也發現，在治療重癥IgAN中，與CTX聯合激素治療相比，環孢素A聯合激素治療不僅能夠提高療效，還能降低尿蛋白水平。此外，李俊杰等[24]研究發現，對IgAN患者如果采用環孢素A與甲潑尼龍片聯合阿司匹林治療，不僅可顯著降低尿蛋白水平，還能延緩腎病進展。

2.9雷公藤多苷" 雷公藤多苷（TW）也是一種免疫抑制劑，它不僅能夠誘導T淋巴細胞的凋亡，還對細胞因子KB有抑制作用，從而使得B細胞的活化及抗體分泌和T細胞的增殖得以抑制。于國俊等[25]研究發現雷公藤多甙片的確可以顯著改善IgAN臨床癥狀，具有可靠、安全等優點，而作為一種中藥類免疫抑制劑，相比于其他免疫抑制劑其不良反應較少，值得在臨床上應用。

3免疫抑制劑在IgAN中的聯合使用

有研究表明[26]，使用免疫抑制藥物可提高IgAN治療的遠期療效，但應考慮治療過程中不良反應的增加。有學者[27]建議的序貫環磷酰胺/硫唑嘌呤方案[低劑量1.5（kg·d），口服環磷酰胺3個月，然后長期低劑量硫唑嘌呤加低劑量類固醇]，對于腎功能顯著下降的IgAN患者與ESRD患者具有明顯保護作用。此外，有研究表明其對減輕增殖性IgAN引起的腎損傷具有顯著效果[28]。一項雙盲、多中心、安慰劑對照的隨機臨床試驗研究顯示[29]，與安慰劑相比，口服甲潑尼龍6～9個月顯著降低了腎功能下降、腎衰竭或腎臟疾病死亡的復合結局的風險（RR=0.53）。然而，STOP-IgAN隨機對照試驗（RCT）表明[30]，免疫抑制劑降低了蛋白尿，但對3年后eGFR下降或ESKD的復發率不存在影響，這表明與支持性治療相比，免疫抑制劑并未顯著改善預后，反而增加了更多的不良反應。此外，一項為期10年的隨訪研究表明[31]，與單獨的支持療法相比，在支持療法中加入免疫抑制劑并不會有益于ESKD和死亡結果。同時，最近的一項研究表明[32]，盡管使用皮質類固醇可以減少蛋白尿，但其長期益處值得深思，并且皮質類固醇的使用與嚴重的不良反應有關，尤其是感染。總體而言，由于低質量研究的局限性和安全性問題，有關類固醇或免疫抑制劑療效的證據仍存在爭議。

4 IgAN治療的新方法

隨著對B細胞激活、粘膜免疫和補體激活在IgAN中的作用的進一步認識，最近的RCT開辟了靶向性病原性途徑療法。遠端回腸靶向釋放的布地奈德降低了IgAN患者的蛋白尿，表明在疾病上游靶向腸粘膜免疫的功效表現。其次，B細胞活化可能與IgAN中Gd-IgA1及其抗體的產生、靶向B細胞途徑治療有關，如blisibimod、atacicept、利妥昔單抗，也是一種不錯的治療選擇[33]。然而，一項針對34例患者的小型試驗中[34]，比較了利妥昔單抗與支持治療的效果，結果顯示12個月后腎小球濾過率、蛋白尿、半乳糖缺陷型IgA1或抗半乳糖缺陷型IgA1抗體水平并未得到改善。其他新療法，比如福他替尼、TRF布地奈德、硼替佐 Avacopan、LNP023、和OMS721的臨床療效，有待于進一步研究證實。未來還有實驗療法，如微生物組的調節、IgA1蛋白酶[1]。有研究發現[35]，泰它西普是可以阻斷APRIL和BLys與其細胞膜受體（TACI、BR3、BCMA）的生物學作用，從而影響IgA疾病進展，該藥物也具較良好的耐受性和安全性，而這些新方法可為IgAN的治療提供一些新的思路和方向。

5總結

考慮到尚無公認的針對IgAN的特異性治療方法，通常根據臨床實踐中IgAN患者的臨床和病理特點決定個體化治療。先前一些研究表明，糖皮質激素和免疫抑制劑可以降低IgAN患者的蛋白尿并降低ESRD的風險。但是有些研究發現免疫抑制劑對IgAN預后并無益處。由于不同研究（例如種族、地理區域、特定治療策略、實驗方法、樣本量和隨訪時間）之間存在很大的異質性，因此對于IgAN患者最佳治療方案的建議并未得到廣泛接受。結合以前的結果和其他重要的臨床研究，應根據臨床表現確定IgAN患者的治療措施。蛋白尿較少的患者可能不一定需要使用皮質類固醇或免疫抑制劑治療，而蛋白尿水平較高的患者是否應該推薦皮質類固醇，而不僅僅是支持治療或免疫抑制劑，這些均有待于進一步的實驗和臨床研究驗證。此外，需要更多具有大規模，長期隨訪的多中心和多種族的IgAN研究以確定IgAN的最佳治療方案。

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收稿日期：2023-01-08；修回日期：2023-01-16

編輯/王萌

作者簡介：鄭桌龍（1995.3-），男，廣東揭陽人，碩士研究生，主要從事腎內IgA腎病研究

通訊作者：許勇芝（1970.9-），女，廣東揭陽人，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事腎小球疾病免疫病理機制及防治工作