長效針劑維持治療對早期精神分裂癥患者預防復發的作用

朱華平，胡長春，黃程

精神分裂癥具有高遺傳性、高復發性和高致殘率的特點，青壯年時期起病，治療后10%～15%的患痊愈，但仍有較多患者病情呈慢性遷延波動[1]。精神分裂癥的復發并非單純的癥狀重現，而是進行性的灰質體積減少，神經可塑性降低。因此，抗精神病藥物的維持治療，預防復發成為了該病治療與康復的工作重點[2]。臨床上通常將首次發作＜5 年，發作次數＜3 次的患者，稱為早期精神分裂癥患者?？咕癫∷庨L效針劑（LAI）成分多為酯化的抗精神病藥物，局部注射發揮作用[3]。作為預防精神分裂癥復發的重要治療策略之一，LAI在降低患者住院率和治療中斷率的效果顯著，且1 年期治療花費相對較低[4]。本研究以早期精神分裂癥患者為研究對象，二代LAI棕櫚酸帕利哌酮為干預手段，評估棕櫚酸帕利哌酮對維持治療階段早期精神分裂癥患者復發的影響，旨在為精神分裂癥的治療與干預提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 樣本選取 前瞻性追蹤2019 年6 月至2022 年3 月在杭州市上城區中醫院精神科進行維持治療的早期精神分裂癥患者118 例，追蹤期為1 年，隨訪期末失訪人數為10 例，失訪率8.47%。共獲得研究樣本108例，其中采用棕櫚酸帕利哌酮維持治療的早期精神分裂癥患者39 例，設為長效針劑組，采用口服抗精神病藥物維持治療的患者69 例，設為口服藥組。本研究經杭州市上城區中醫院醫學倫理委員會審核通過。

納入標準：（1）符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3 版（CCMD-3）或者國際疾病分類第10 版（ICD-10）中精神分裂癥的診斷標準[5]；（2）年齡≥18歲；（3）首次發作5 年內，且發作次數低于3 次的早期精神分裂癥患者；（4）于本院進行維持治療；（5）無重要器官系統嚴重疾病或功能障礙；（6）患者及家屬均知情同意，隨訪依從性較高。排除標準：（1）不符合精神分裂癥診斷標準的精神障礙患者；（2）急性期癥狀未得到有效控制；（3）年齡＜18 歲；（4）存在重要器官、系統疾病的患者；（5）隨訪依從性較低，對本次研究未做到知情同意的患者。

1.2 方法 長效針劑組采用棕櫚酸帕利哌酮注射液（商品名：善思達，anssen Pharmaceutica N.V.，國藥準字：HJ20160643）。第1、2 針分別為150 mg和100mg，后期根據患者狀態，于25 ～150 mg與175 ～525 mg兩個用量區間進行調整。第一針與第二針間隔1 周，注射部位為三角?。缓笃趧t1 個月注射1 次，注射部位為為臀肌（兩側更替）?！?5 歲的老年患者、肝腎功能損害的患者，應根據肝腎功能情況調整用藥。

口服藥組給予口服抗精神病藥治療，包括帕利哌酮緩釋片、利培酮、奧氮平、氨磺必利或阿立哌唑等?？诜咕癫∷幘S持治療以不引起復發為準，首次發作患者維持治療應至少2 年，5 年內2 次以上發作患者應長期維持治療。帕利哌酮緩釋片推薦劑量為早上口服6 mg，1 次/d；根據患者情況調整用藥劑量增加3 mg/d，調整間隔時長＞5 d；最大劑量12 mg/d。利培酮初始量為早上服用1 mg，1 次/d；后根據患者癥狀及耐受情況提高藥物劑量，7 d內加至2 mg，2 次/d，每天最大劑量為6 mg。奧氮平起始劑量為10 mg，1 次/d。氨磺必利口服推薦劑量為400～800 mg/d，每天最大劑量應控制在1 200 mg以內，根據患者反應進行維持或調整。阿立哌唑口服起始劑量約為10 mg或15 mg，1 次/d；2 周后可根據個體療效情況進行劑量調整，速度不宜過快，最大增至30mg。

1.3 評價指標

1.3.1 主要指標 以精神分裂癥復發為主要研究結局，根據精神分裂癥復發先兆量表中文版（ESS-C）[6]相關評估指標進行復發評估，量表包含焦慮、抑郁/退縮、失控/興奮和初始精神病性表現4 個維度34 個條目，總分102分。＞21.5分，則認定被試者有復發風險。

1.3.2 其他指標 于隨訪開始（1 個月內）采集研究對象人口學資料（包括性別、年齡、受教育程度及家庭人均月收入）、精神疾病狀態（包括病程、復發次數和精神癥狀評分）及患者對疾病與藥物治療的主觀能動性與客觀支持（包括服藥依從性、自我效能感、病恥感及社會支持度）。（1）精神癥狀評估采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[7]：該量表分為陽性癥狀、陰性癥狀和一般癥狀3 個維度，評分分別為7 ～49分、7 ～49 分和16 ～112 分；分數越高提示該維度精神癥狀越明顯。（2）服藥依從性評估采用Morisky服藥依從性問卷（MMAS-8）[8]：該量表包含按時（按量）服藥、遵醫囑、合理用藥、堅持用藥等內容，評分越高提示被試者服藥依從性越好。（3）自我效能感評估采用自我效能感量表（GSES）[9]：該量表總分40 分，評分越高提示被試者自我效能感越高。（4）病恥感評估采用精神疾病患者病恥感量表中文版（SSMI-C）[10]：該量表包含歧視、病情掩飾和積極效應3 個維度，總分越高提示被試者病恥感水平越高。（5）社會支持度評估采用社會支持評定量表（SSRS）[11]：該量表包括主觀支持、客觀支持、支持利用度3 個維度，總分12 ～66分，按照得分情況可分為低社會支持（≤22 分）、中度社會支持（23 ～45 分）及高社會支持（45 ～66 分）3個水平，評分越高提示被試者社會支持狀況越優。

1.4 統計方法 采用SPSS26.0 統計軟件進行分析，正態且方差齊計量資料組間比較采用t檢驗，方差不齊則采用t’檢驗；兩組計數資料比較采用檢驗。復發影響的單因素時間擬合評估采用Kaplan-Meier生存分析；多因素分析采用Cox 風險比例回歸模型，以Omnibus檢驗評估模型效能。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期精神分裂癥患者的生存分析 長效針劑組復發7 例（17.95%），口服藥組復發25 例（36.23%），兩組復發率差異無統計學意義（=3.604，P＞0.05）。長效針劑組患者“非復發狀態”平均時間為（11.60±0.15）個月，口服藥組為（9.97±0.35）個月；組間差異有統計學意義（Log Rank=4.714，P ＜0.05），見圖1。

圖1 早期精神分裂癥患者治療后的生存分析

2.2 復發組與非復發組人口學資料、疾病狀態、主觀能動性與客觀支持指標比較 復發32 例，占29.63%。復發組與非復發組患者受教育程度、家庭月收入差異有統計學意義（均P ＜0.05），兩組性別、年齡差異無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。兩組病程、復發次數、陽性癥狀水平和陰性癥狀評分差異均有統計學意義（均P＜0.05），一般癥狀評分差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。兩組MMAS-8 評分、GSES 評分和SSRS評分差異有統計學意義（均P＜0.05），SSMIC 評分差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

表1 復發組與非復發組人口學資料比較

表2 復發組與非復發組精神疾病狀態指標比較

表3 復發組與非復發組患者主觀能動性與客觀支持指標比較 分

2.3 早期精神分裂癥患者復發的COX分析 以“復發”為結局指標，將差異有統計學意義的9 項指標，連同“長效針劑使用”這一變量共同帶入COX 風險比例回歸模型。模型系數的Omnibus 檢驗結果得到=50.228，P ＜0.05，提示該模型有效性良好。對研究結局有影響的指標包括病程、復發次數、SSRS評分及“長效針劑使用”4 項（均P ＜0.05），見表4。

表4 維持治療階段早期精神分裂癥患者復發的COX 回歸分析

3 討論

精神分裂癥患者自知力與服藥依從性差，從而導致復發、致殘及肇事肇禍的風險顯著提高。因此，預防復發是決定精神分裂癥患者預后水平及社會功能改善程度的核心因素[12]。長效針劑的治療便捷性突出，表現在起始治療無需配伍口服藥，藥劑無需冷藏直接使用，注射后也無需留觀等多方面。服藥負擔相對較輕，依從性不佳者也可被及時發現，可有效預防因主觀或客觀原因引起的治療空窗期[3]。棕櫚酸帕利哌酮長效針劑自批準用于精神分裂癥的臨床治療以來，其優良的治療效果被廣大精神科醫療工作者及患者所肯定[13]。

本研究是基于時間擬合的評估，此類型分析的優點在于，將時間因素同步納入研究范疇，以排除時間對研究結局的影響。結果顯示，在排除諸多混雜因素的前提下，長效針劑治療仍舊對維持治療階段早期精神分裂癥患者12 個月期復發具有顯著的預防作用（P ＜0.05）。另外，病程長、復發次數多的患者，其12 個月期復發HR值為6.265 和6.711，因此，具有此類特點的早期精神分裂癥患者應予以重點關注。第三，社會支持水平對患者12 個月期復發具有一定的預防作用，SSRS評分高者12 個月期復發HR值0.853，這說明積極的社會支持力量，對早期精神分裂癥患者復發的預防具有重要意義。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突