替奈普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的早期療效分析

徐一飛，呂中月，張曉玲，謝國民

靜脈溶栓是目前急性缺血性腦卒中（AIS）再灌注治療的主要措施[1]。阿替普酶（rt-PA）作為國際上唯一獲批治療AIS 的靜脈溶栓藥物，可幫助恢復患者的腦血流灌注，并改善預后[2]，然而其存在較高的致死性腦出血風險[3]，使得人們對提高溶栓藥物的療效和安全性的要求日益突出。替奈普酶（TNK-tPA）作為新一代溶栓藥物，相比rt-PA具有更高的纖維蛋白特異性和更長的半衰期，能數秒內推注給藥，操作簡便[4-5]，有望成為更優的一線溶栓藥物。本研究旨在比較兩種溶栓藥物短期內對神經功能及生活質量的改善作用，以及對凝血功能的影響，并探討其與溶栓后顱內出血的潛在關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析寧波市醫療中心李惠利醫院2023 年1-6 月收治的70 例AIS 患者資料。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[6]；（2）發病時間窗在4.5 h 內或發病時間不明（包括醒后卒中）患者磁共振影像DWIflair 不匹配或CTP 影像存在不匹配區域；（3）采用TNK-tPA或rt-PA靜脈溶栓治療；（4）臨床資料完整；（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重的其他器官損害，如嚴重肝、腎功能不全等；（2）合并嚴重的認知障礙或精神疾病；（3）溶栓后24h內應用影響凝血功能的藥物（例如替羅非班等）；（4）凝血功能障礙。根據溶栓藥物將患者分為TNK 組和rt-PA 組。本研究通過寧波市醫療中心李惠利醫院醫學臨床技術倫理審查委員會批準（QT2023PJ008）。

1.2 治療方法 TNK-tPA 組采用注射用重組人TNK 組織型纖溶酶原激活劑（銘復樂，廣州銘康生物工程有限公司生產，注冊證號S20150001，規格16 mg/支），劑量0.25 mg/kg（最大劑量不超過25 mg），5 ～10 s靜脈推注；rt-PA組采用注射用阿替普酶（愛通立，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co．KG生產，注冊證號S20160055，規格50 mg/支），劑量0.9 mg/kg（最大劑量不超過90 mg），其中10%為靜脈推注，剩余90%于1 h 內持續微泵滴入。兩組患者溶栓后24 h 復查頭顱CT 示無出血后給予抗血小板或抗凝藥物，另外均予營養神經、擴血管、改善循環等常規治療。

1.3 觀察指標（1）溶栓前及溶栓后7（±1）d 采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin 量表（mRS）和日常生活能力量表（ADL），評估患者溶栓治療的神經功能恢復和生活質量改善；（2）溶栓前及溶栓后24（±3）h 的凝血功能，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白降解產物（FDP）和D-二聚體（D-D）；（3）溶栓后24（±3）h 和第7（±1）d完善頭顱CT，觀察溶栓后顱內出血轉化的發生情況，以及與凝血功能的相關性。癥狀性顱內出血（sICH）根據ECASS II 標準定義為頭顱CT 提示出血并伴有臨床惡化或NIHSS 評分增加≥4 分。

1.4 統計方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，兩獨立樣本采用Mann-Whitney U 檢驗，配對樣本采用Wilcoxon 符號秩檢驗。計數資料以頻數/率表示，組間比較采用檢驗。相關性分析采用Spearman 相關分析。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 70 例患者中TNK-tPA 組33 例，rt-PA 組37 例。兩組患者在年齡、性別、發病到靜脈用藥時間（ONT）、缺血性腦卒中病因分型以及合并高血壓和心房顫動比例等差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 神經功能及生活質量評估 溶栓后7 d，兩組NIHSS 評分和mRS 評分顯著降低，ADL 評分明顯提高（均P ＜0.05），兩組間溶栓前及溶栓后的各項評分差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 兩組患者靜脈溶栓治療前后NIHSS、mRS 及ADL 評分比較 分

2.3 凝血功能變化 溶栓后24 h，TNK-tPA 組PT、FDP 和D-D 顯著升高，rt-PA 組PT、FDP、D-D、TT 顯著升高，FIB 顯著下降（P ＜0.05）；相比于TNK-tPA組，rt-PA 組的TT 顯著升高，FIB 顯著下降（均P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較

2.4 顱內出血轉化及與凝血功能的相關性分析 溶栓后24 h TNK-tPA 組顱內出血轉化6 例，rt-PA 組3例；溶栓后7 d 內TNK-tPA 組7 例，rt-PA 組6 例，其中癥狀性顱內出血（sICH）各4 例；溶栓后7 d 內兩組死亡各1 例；兩組溶栓后24 h 和7 d 的出血轉化、癥狀性出血及死亡率差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。溶栓后24 h FDP 與TNK-tPA 組溶栓后24 h及7 d 的出血轉化均呈正相關（r=0.458、0.510，均P＜0.05），與rt-PA 組溶栓后7 d 的出血轉化呈正相關（r=0.377，P ＜0.05）。

3 討論

AIS 作為一種高致殘性的常見疾病，迅速完全的血管再通是改善神經功能及減少致殘的關鍵。在TWIST 研究中對578 例醒后卒中患者在醒后4.5 h內采用TNK-tPA 和rt-PA 靜脈溶栓治療發現兩者90d的功能結局及安全性無顯著差異[7]。本研究擴展了4.5 h 的溶栓時間窗，超時間窗但符合影像窗的患者也納入其中，結果提示兩種溶栓藥物有效性一致。研究結果提示使用溶栓可以使AIS 患者的神經功能在溶栓后7d左右的殘疾程度顯著降低，生活能力較溶栓前明顯改善。

加拿大AcT 研究中1 563 例發病在4.5 h 內的AIS 患者使用TNK-tPA 與rt-PA 靜脈溶栓治療24 h內出現sICH概率為3.4%和3.2%[8]，在英國ATTEST研究的小樣本人群中，兩組sICH比例亦無顯著差異（6%和8%），但TNK-tPA 總的顱內出血概率低于rt-PA 組（15%和29%）[9]。本研究結果顯示兩種溶栓藥物在顱內出血風險及死亡率差異均無統計學意義，兩組溶栓后7 d 內出血比例（總的出血轉化比例21.2%和16.2%，sICH 比例為12.1%和10.8%）均較高。高齡、入院時嚴重神經功能障礙、心房顫動、高血壓、TOAST分型為小動脈閉塞以及大面積腦梗死等是溶栓后出血轉化的危險因素[10-11]。本研究均為老年患者（平均年齡超過60 歲），且合并高血壓和心房顫動的比例高，導致較高的出血轉化。

本研究結果顯示溶栓后24 h 兩組PT、FDP 和D-D的升高，從凝血機制上來看，兩種溶栓藥物均激活纖溶系統，纖溶酶原轉化為纖溶酶，活化的纖溶酶將血栓上的纖維蛋白分解為FDP 并形成D-D，而rt-PA 還同時引起TT 升高，FIB 降低。溶栓藥物所致的FIB水平下降是AIS 患者早期出血轉化的獨立危險因素[12]。TNK-tPA 經過rt-PA 基因位點的改造，與纖維蛋白的結合具有更高的特異性，減少對FIB 的消耗，這提示TNK-tPA 所致的出血風險可能更低。同時，它對纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）具有更強的抵抗性，使得纖溶酶降解纖維蛋白的作用更高效[13]。有研究發現溶栓后24 h PT 延長及48 h D-D 升高可能導致患者的不良轉歸[14]。本研究兩組栓后24 h 的PT 及D-D 的升高無顯著差異；24 h FDP 與溶栓后出血相關，其中與TNK-tPA 組的相關性更明顯。這提示FDP 可能作為預測出血轉歸的一個潛在指標。

綜上所述，TNK-tPA 和rt-PA 對AIS 患者的早期神經功能改善和顱內出血轉化的影響相似，但TNK-tPA 對凝血功能的影響相對較小。FDP 可能是顱內出血轉化的潛在預測指標。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突