生物制劑
——兒童過敏性疾病的新型治療手段

作者：劉玲，張璐，周鵬翔，周薇*

■ 什么是生物制劑

在醫藥行業，生物制劑主要是指免疫生物制劑，是用微生物（細菌、立克次體、病毒等）及其代謝產物有效抗原成分、動物毒素、人或動物的血液或組織等加工而成，作為預防、治療、診斷相應疾病的生物制品。顧名思義，是從生物體或其產物中提取的，通常是蛋白質類藥物，從問世以來廣泛用于自身免疫性和自身炎癥性疾病的治療［1］。

■ 兒童過敏性疾病的發展趨勢

過敏性疾病是影響兒童和成人健康的常見慢性疾病之一，發病率在全球呈普遍上升趨勢，特別是經濟發展和城市化進程較快的國家［2］。常見的過敏性疾病包括：過敏性哮喘、過敏性鼻炎、特異性皮炎和食物過敏等。在美國，約30%～40%的人患有過敏性疾病［3］，約8%的人患有哮喘。食物過敏患病率在不同種族、地域和年齡人群均不同，但可達全球總人口的1%～10%［4］。過敏性鼻炎影響全球約1%～43%的兒童［5］。相關研究顯示［6］，特異性皮炎在全球兒童中的發病率為10%～20%；5～9歲兒童約為17.2%；13～14歲兒童為0.3%～20.5%；成年人為1%～3%。

隨著我國經濟飛速發展，城市化進程發展迅速，兒童過敏性疾病患病也呈上升趨勢。調查數據顯示［7］，我國局部地區兒童食物過敏患病率為3.8%～7.7%。我國0～18歲兒童青少年過敏性鼻炎患病率達到18.46%［8］。近些年調查數據顯示［9］，我國兒童特異性皮炎發病率不斷上升，并且發病年齡越來越早，1997年和1998年的研究數據顯示，其發病率在北京最高（1.1%），其次為廣州（0.8%）。2008年和2009年，北京、重慶、廣州3個城市0～14歲兒童濕疹的患病率分別高達20.64%、10.02%、7.22%［10］。一項多中心研究發現［11］，13.4%的研究對象在1歲時患有特異性皮炎；21.5%的人在2歲時患病，提示特異性皮炎不僅發病率高，而且發病早。我國兒童哮喘患病率呈現明顯的上升趨勢，第3次中國城市兒童哮喘流行病學調查顯示，我國0～14歲兒童哮喘患病率達3.02%［12］，80%的兒童哮喘由過敏所致［13］。

■ 兒童過敏性疾病為何會用到生物制劑

兒童過敏性疾病治療常用藥物包括：①抗組胺類藥物，第1代常用馬來酸氯苯那敏、苯海拉明；第2代常用氯雷他定、西替利嗪。②糖皮質激素以及免疫抑制劑，包括全身使用或者局部使用，如吸入布地奈德混懸液、皮膚外用糠酸莫米松等。③肥大細胞穩定劑，如酮替芬和色甘酸鈉。④其他如鈣劑、維生素等。但是過敏疾病程度重或者合并多重過敏的患兒，往往需要多種抗過敏藥聯合使用，而增加的用藥負荷會增加藥品不良反應的發生風險。

針對過敏炎癥通路特定成分的生物制劑的問世，與人類研究過敏機制逐漸深入息息相關，屬于針對過敏性疾病發病機制的靶向治療。

1966年美國哥倫比亞大學教授發現IgE是分子水平上認識過敏的一個突破點。1986年Mosmann和Coffman提出了Th1/Th2失衡是導致過敏發生重要機制［14］，這是人類認識過敏機制里程碑，奠定了當代2型炎癥概念的基礎。在此基礎之上研究人員發現，白介素-4（Interleukin- 4，IL-4）、IL-5和IL-13是2型炎癥的特征性細胞因子。2000年以后，發現了多種上皮細胞因子IL-25、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphoprotein，TSLP），該細胞因子的發現，讓人們意識到上皮細胞在過敏性疾病的發生和防御上起到非常重要的作用［15-17］。

隨著人們深入認識過敏發生機制關鍵細胞和炎癥因子及其相互作用，研究針對不同炎癥因子和其受體產生的生物制劑應用于臨床，體現過敏性疾病治療進入了新時代。如今，人們對于疾病的認識愈加深入，治療已經從控制外部癥狀轉為控制內源性機制，這種靶向治療是現代醫學精準治療的一種體現。

兒童過敏進程特點為嚴重過敏、多重過敏：嚴重的過敏性疾病在兒童中并不少見，可對兒童健康造成嚴重影響，導致死亡和沉重的社會和經濟負擔［18］。全世界約5%～10%的兒童被診斷為嚴重哮喘［19］，而約20%的中國兒童患有無法控制的哮喘［20］。嚴重或控制不良的哮喘可能會導致肺功能下降、哮喘加重的風險增加、計劃外的醫療負擔增加。此外，其他嚴重的過敏性疾病也會導致不良反應。例如，食物過敏可能導致嚴重過敏反應甚至死亡。嚴重的特異性皮炎患者可能會經歷睡眠紊亂、學習成績差和精神障礙［21］。中度至重度過敏性鼻炎的兒童經常會出現哮喘反復發作、醫療費用的增加和慢性鼻竇炎的出現。此外，多種過敏性疾病可能相互作用，并與病情的嚴重程度密切相關。這種現象在兒童中更為常見。

這些過敏程度重或者長期受過敏性疾病困擾的患兒，使用傳統治療方法往往需要長期用藥和合并用藥，會面臨長期用藥的潛在藥品不良反應。而且這部分患兒的治療效果易受到其他因素干擾，這些干擾因素包括：感染、精神壓力、過敏原暴露、冷空氣刺激等。病情不易控制，需要長期用藥，而多種藥物聯合使用會影響患兒長期治療的依從性，最終影響長期控制效果。

隨著對過敏發生機制認識的深入，我們對于這些過敏嚴重或者控制不良的患兒，不僅應認識其疾病的表型，也要分析其內源性炎癥基礎，選擇適合的生物制劑來改善疾病控制水平，以降低過敏疾病帶來的痛苦和醫療負擔。

■ 目前用于兒童過敏性疾病的生物制劑

奧馬珠單抗（omalizumab）：奧馬珠單抗是抗IgE單抗，能抑制IgE與下游炎癥細胞受體結合，降低游離IgE水平，減少炎癥細胞的脫顆粒和炎癥介質的釋放從而阻斷炎癥反應。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，是第1個用于哮喘患者的生物制劑，臨床應用超過20年［22］。奧馬珠單抗在兒童過敏性疾病適用于：中重度控制不佳哮喘、慢性自發性蕁麻疹、重度過敏性鼻炎、重度特異性皮炎以及食物過敏以及過敏原免疫治療等方面，均有不錯的療效和安全性［23］。相關研究顯示［24］，在患多種過敏性疾病患兒中使用奧馬珠單抗治療，效果顯著。

美泊利珠單抗（mepolizumab）：美泊利珠單抗是一種人源化IgG1k單抗，主要針對嗜酸粒細胞產生和存活所需的循環IL-5，并阻止IL-5與嗜酸粒細胞表面IL-5受體相互作用，減少循環中的嗜酸粒細胞數量［25］。目前適用于12歲以上兒童伴有嗜酸性粒細胞升高的重度控制不佳的哮喘。

度普利尤單抗（dupilumab）：IL-4是2型炎癥關鍵炎癥因子，度普利尤單抗結合IL-4受體α，從而阻斷IL-4和IL-13在氣道中的作用，且其是唯一涵蓋2型炎癥全部共病的生物制劑，是治療2型炎癥共病較多的患兒首選［22］。目前適應癥包括6個月以上兒童的重度特異性皮炎，12歲以上中重度哮喘、慢性鼻竇炎合并鼻息肉。

貝那利珠單抗（benralizumab）：貝那利珠單抗是抗IL-5受體的單克隆抗體，與IL-5受體的α亞單位結合，阻斷嗜酸粒細胞的生成、成熟和存活。目前在兒童適用于12歲以上伴有嗜酸性粒細胞升高的重度控制不佳的哮喘合并慢性鼻竇炎-鼻息肉患兒［26］。

兒童使用生物制劑是在成人研發應用基礎之上擴展，應用會晚于成人。但是隨著生物制劑研發迅速發展，很多靶點生物制劑陸續問世，兒童過敏型疾病靶向治療前景廣闊。

■ 兒童使用生物制劑是否安全

基于安全性考慮，生物制劑在兒童過敏疾病的使用需謹慎。雖然越來越多的生物制劑進行了臨床試驗或者已經被批準用于兒童，但關于生物制劑在青少年及兒童中試驗數據仍然相對匱乏，尤其是低年齡兒童［27］。如奧馬珠單抗在兒童使用的薈萃分析結果顯示該藥在兒童應用安全性良好［23］，但是仍需要更多臨床數據證實生物制劑在兒童使用的安全性。