“致畸藥物”在兒童免疫系統疾病中的復蘇

作者：徐曉琳，舒洲，王曉玲，毛華偉*

在種類繁多的免疫系統疾病的治療藥物中，有一種叫作沙利度胺的藥物。提起此藥，很多兒童家長會用一種比較隱晦的方式提醒，說這是一種“禁藥”。這真的是“禁藥”嗎？本文將帶您了解一下這個“禁藥”。

■ 一個悲傷的開始

在50年前，德國格蘭泰制藥公司研究出了一種新的藥物沙利度胺（thalidomide，THD）。最初，是因其具有一種類似于巴比妥酸鹽的結構而受到研究人員關注。巴比妥酸鹽是一種安眠藥，其不良反應非常嚴重。于是有了這樣一個猜測，沙利度胺在化學結構上與之相似，會不會成為一種更加安全的安眠藥？以此為契機研究人員進行了相關的實驗。結果發現，沙利度胺雖然不是安眠藥，但可以緩解妊娠婦女的嘔吐癥狀。之后沙利度胺便有了一個新名字“反應?！?。這是一個很好的名字，但卻也是“悲劇”的開始。因其療效極佳，上市后即風靡多國，但很快人們發現各地出現了許多奇怪的畸形新生兒案例，這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹，故被稱為“海豹肢畸形兒”。進一步的研究發現，“海豹肢畸形兒”的產生與孕婦們服用“反應?！庇嘘P。由于發生了“反應?！边@一重大的致畸形事件，沙利度胺曾一度被禁止生產和銷售。

這個具有劃時代警示意義的事件，導致了世界藥學歷史上著名又重要的一項法案《科夫沃-哈里斯修正案》的出臺。該修正案要求任何一種新的藥品上市申請均應包括關于藥品療效和不良反應的充分證據，為藥物監管史上里程碑事件。

沙利度胺的藥理作用與不良反應的本質來源于2種旋光異構體，即R（+）與S（-）。R（+）發揮鎮靜催眠作用，而S（-）發揮免疫抑制作用，2種異構體同時與致畸有關。由于沙利度胺在體內代謝會自動生成消旋體，因此2種異構體的作用很難完全避免。

■ 未被放棄的研究

“反應?！笔录?，對于沙利度胺的研究并未結束。被禁止銷售后，研究人員也并沒有停止對其研究。在1965年，1位以色列醫生將該藥應用于治療麻風病患者的失眠癥，結果發現其能緩解“皮膚有結節的紅斑”。也因此人們對這個藥的看法有了改變。20世紀80年代，沙利度胺被發現能夠抑制血管生成及抗腫瘤。作為一種強大的抗血管生成藥物，使其獲得了第2次“生命”。

很慶幸研究人員沒有放棄對“反應?！钡难芯?，隨著對沙利度胺藥理機制研究的深入，陸續有人發現其可以治療麻風病、惡性腫瘤、罕見的血管疾病，甚至對艾滋病都有一定的療效。而越來越多的皮膚病、風濕免疫病、腫瘤的患者也在用沙利度胺治療。人和藥物之間，就是這樣一個無止境探索的過程。

■ 沙利度胺在免疫系統中的典型作用

免疫調節：目前，沙利度胺被歸于免疫調節劑的范疇。當身體感受到外界或者自身受異常物質刺激的時候，就會發生免疫反應，通過產生多種細胞及分泌某些物質來清除異常刺激物，從而使身體恢復正常狀態。在免疫反應時，這些產生的物質會有不同的分工，有的是負責傳遞信號，有的是作為中介。沙利度胺為雙向調節作用的免疫抑制劑，通過阻止這些物質的形成抑制免疫反應，同時還具有調節免疫作用。這使其在應對一些免疫系統疾病，如幼年特發性關節炎、白塞綜合征（Behcet syndrome，BS）等具有很好的治療效果，特別是在對多種風濕免疫病引起的口腔潰瘍等，具有可預見性的療效，經治療后患兒的臨床癥狀及實驗室指標均有所改善。

抑制血管生成：血管的形成離不開一種物質，即血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其可以形成具有正常形態和功能的血管。沙利度胺通過抑制VEGF的表達，對VEGF的多個環節起到抑制作用。這種奇妙的效果可以給一些有異常新生血管的疾病，如先天性血管發育不正常所致的反復胃腸道出血及惡性腫瘤、幼年特發性關節炎、銀屑病、糖尿病視網膜變性等疾病帶來突破。此外，其與多種皮膚病、炎性疾病、免疫紊亂有關，因此也被廣泛用于治療某些難治性皮膚病。

阻止細胞增殖及促進細胞生理性死亡：細胞的生長需要歷經多個階段，而沙利度胺能在細胞生長的某個階段“插足”，從而阻止細胞的生長、繁殖和延緩死亡。這對惡性腫瘤等惡性增生性疾病的治療有很大幫助。目前，沙利度胺作為一種新型的抗癌藥物，已被廣泛應用于晚期腎癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肝癌等多種實體瘤的治療。

■ 沙利度胺的聯合用藥

沙利度胺與其他藥物聯合使用，可以加速風濕性關節炎（rheumatic arthritis，RA）患者的病情恢復。除了可以治療多種黏膜癥狀外，還可以治療某些免疫性疾病引起的皮膚損害，如紅斑狼瘡、皮肌炎、銀屑病、結節性紅斑等。治療系統性紅斑狼瘡主要用于急性、亞急性皮膚型狼瘡。但其在兒童中的研究相對較少，多為個案例報告。2019年，歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）在系統性紅斑狼瘡治療推薦中提到，沙利度胺對于不同皮膚狼瘡亞型均有效，但是由于擔心其具有致畸作用，可能會導致不可逆神經病變及停藥后易復發的風險，故目前其僅用于其他藥物治療失敗患者的挽救治療。BS的治療以回顧性研究為主，尚無大型臨床試驗［1-3］。有相關回顧性研究分析了7例重度、反復發作的胃腸道受累的BS患者，聯合應用沙利度胺治療［初始劑量2.0mg/（kg·d），根據對藥物的反應酌情增加劑量至3.0mg/（kg·d）或減量至1.0～0.5 mg/（kg·d）］，所有患者的臨床癥狀均得到改善，并且最終停用了糖皮質激素。2018年修訂的歐洲抗風濕病聯盟關于白塞葡萄膜炎治療的相關建議中指出［4］，沙利度胺可用于嚴重口腔、生殖器潰瘍及皮膚病變的治療。在兒童用藥方面，沙利度胺是兒童特發性關節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）和難治性強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的重要輔助治療手段。大量的病例報道及小樣本的臨床研究顯示，沙利度胺對兒童sJIA具有較好的療效，目前主要應用于難治性sJIA。有病例報道［5-8］，1例14歲幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）合并嚴重鈣沉著的患兒，聯合應用沙利度胺［50mg/d，1.3mg/（kg·d），口服4周，然后增加到75mg/d］，臨床癥狀好轉，炎癥標志物明顯改善，治療15個月后皮下鈣化灶明顯減少。一項關于應用免疫吸附聯合沙利度胺治療肌炎的個案報告提示，該治療方案可作為治療肌炎的另一種選擇，尤其是以皮膚表現為主的肌炎。治療炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），包括克羅恩病（crohn disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。沙利度胺多用于治療其他藥物無效的難治性IBD。為了評估沙利度胺在難治性CD中的作用，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究納入了56例CD患兒，研究表明與安慰劑相比，沙利度胺治療難治性CD在治療后8周后可以明顯提高臨床緩解率，并長期維持緩解。2019年我國兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識中指出［9］，沙利度胺可用于CD合并結核分枝桿菌感染及兒童難治性CD［8］。目前，對沙利度胺及其類似物的機制、適應癥等方面的研究尚處于起步階段，但對其應用具有較好的前景。

■ 沙利度胺服用代價最小原則

大多數患兒對沙利度胺的耐受性良好，但同時也存在著很多挑戰：①超說明書用藥。藥品說明書是保障藥物治療有效性與安全性的權威法律文書。由于兒童的臨床試驗難以開展等原因，導致超藥品說明書用藥現象在兒科臨床用藥中較為常見。目前說明書中的適應癥為麻風結節性紅斑皮膚癥狀，因此用于兒童系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、BS等均屬于超說明書用藥范疇。超藥品說明書用藥在某些情況下是診療的合理需求，藥品新用途亦是兒科醫生在長期臨床實踐中根據藥理作用擴大藥品適應癥范圍后發現的，具有積極意義。但其也面臨著潛在的用藥安全和法律風險，如用藥差錯和醫療糾紛的風險。因此，醫生需要嚴格掌握好臨床適應癥，在取得患兒家屬的知情同意后才可以考慮超說明書使用沙利度胺。同時，在治療的過程中，醫生需密切監測任何可能出現的不良反應。②注意服藥時間。沙利度胺曾被視為一種鎮靜劑，提示其具有催眠效果。因此，兒童可將服用的時間調整在睡覺前，即可降低其對日常生活的影響。③注意周圍神經損傷等不良反應。由于沙利度胺引起的周圍神經炎也有可能發生不良事件，所以在用藥后要注意觀察患兒是否出現四肢肢端麻木等周圍神經損傷的情況，患兒的用藥劑量比較小，發生的可能性也比成年人要小。但是如果有相關情況發生，建議立即停止用藥。④觀察是否出現消化道癥狀。有些患兒用藥后可能出現大便次數減低，但通常不會出現腹脹和大便干結的情況。

任何藥物都有不良反應，我們要解決臨床難題，永遠會面對利弊選擇。醫生對患兒應用沙利度胺時，要牢記服用代價最小原則，即怎么樣使用發生概率最低、發生的情況患兒最能承受、患兒吃起來最容易。

成也蕭何，敗也蕭何。2種異構體帶來了悲劇也帶來了獨特的藥效，沙利度胺歷經半個世紀的故事發人深省?？茖W而理性的人類不會盲目相信，也不會全盤否定。任何藥物都有不良反應，我們不應因為不良反應就放棄對它的研究。我們應該熟知藥物可能引起的不良反應，密切監測任何可能出現的不良反應，這樣才是盡量減少不良事件發生。

■ 藥師小貼士

在治療過程中，醫生會根據患兒的病情、年齡、疾病特點以及藥物本身特性，采用不同的給藥途徑和給藥方法。而作為患兒家長，要積極配合醫生為患兒治療，可以學一些用藥知識，知道如何面對不良反應、正確理解安全界限。

沙利度胺thalidomide分子式：C13H10N2O4