靶向治療對轉移性結直腸癌患者心血管不良反應的藥學監護分析

蘇 珊

（龍巖市第二醫院，福建 龍巖 364000）

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）具有較高的發病率、死亡率，約20%的CRC 患者被確診為轉移性結直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC），另有25%局限性疾病患者發生轉移[1-2]。據報道，mCRC預后較差，5 年生存率僅為20%，影響患者生命安全。mCRC 患者早期癥狀不明顯、不典型或多無癥狀，多數患者確診時已確診為中晚期，且部分患者無法直接進行手術治療[3]。隨著靶向藥物及化療方案的不斷應用，研究指出靶向藥物可有效延長患者生存期，但此類藥物對心血管不良反應產生的影響易被忽視，進而降低治療效果[4]。故需選取一種有效的干預措施，以保障患者用藥安全。本研究探討72 例mCRC 患者予以靶向治療，觀察心血管不良反應，并采取處理措施，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2020 年10 月至2022 年10 月收治的72 例mCRC 患者為例。入選標準：（1）經組織學、細胞學檢查明確為mCRC；（2）生存期＞3 個月；（3）均選擇靶向藥物治療者；（4）患者簽署知情同意書。排除標準：（1）智力低下者，存在免疫缺陷性疾病；（2）近期服用過表皮生長因子受體抑制劑治療；（3）臨床資料不全者；（4）存在心血管疾病者。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 給予靶向治療，即（1）靜滴西妥昔抗（德國默克）治療，初始劑量400 mg/m2，滴注時間120 min，滴速＜5 mL/min，維持劑量為1 周250 mg/m2，滴注時間1 h，每隔7 d 治療1 次。（2）靜滴帕尼單抗（Amgen 美國安進），劑量6 mg/kg，滴注時間1 h，隨后調整給藥速度，調至30 min，每隔14 d 治療1 次。

1.2.2 藥學監護措施 在服用靶向藥物治療當天，藥師教育患者不要吃西柚；治療期間，密切監測患者血壓水平，做好有關記錄，按時應用降壓藥物；嚴格監測患者血膽固醇、血糖，對其采取適宜的飲食方案，如合理補充蛋白質、維生素、熱量等食物；指導患者飯后服用，多喝溫水補充液體，進食要少食多餐，密切觀察，若服藥后腹瀉加重，應停止用藥；結合患者病情狀況為其制定運動方案，可指導患者進行步行、慢跑、跳健美操等運動。

1.2.3 指標檢測方法 （1）選取全自動電化學發光分析儀（美國）檢測癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原242（Carbohydrate antigen 242，CA242）水平。（2）選取酶聯免疫吸附法，使用江萊酶聯免疫吸附法（ELISA）試劑盒（JL19231，JL10977）檢測患者MMP-2、MMP-9 水平。

1.3 觀察指標

（1）分析72 例mCRC 患者基礎資料。（2）分析臨床療效。參照實體瘤治療療效評價標準[5]（Evaluation criteria for therapeutic efficacy of solid tumors，RECIST）評估，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（Partial relief，PR）、疾病穩定 （Stable disease，SD）、 疾病進展（Disease progression，PD）。（3）分析不良反應發生情況。包含高血壓、腹瀉、惡心、心悸、胸痛。（4）對比治療前、后腫瘤標志物，包括CEA、CA242、CA19-9。（5）對比治療前、 后血清基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP-2、MMP-9）水平。

1.4 統計學方法

對照組和觀察組數據選取SPSS 20.0 軟件分析。以χ2檢驗對比，以n（%）表示計數資料。連續變量以±s表示，進行正態性檢驗，采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 分析72 例mCRC 患者基線資料

72 例患者基線資料，年齡（53.65±2.47）歲，男34 例（47.22%），女38 例（55.78%）；原發性結腸癌42 例（58.33%），原發性直腸癌30 例（41.67%）；轉移器官個數1 個28 例（38.89%），2 個29 例（40.28%），≥3 個15 例（20.83%）；ECOG 評分（1.34±0.26）分；高、中分化40 例（55.56%），低分化32 例（44.44%）；腫瘤部位，左半部39 例（54.17%），右半部33 例（45.83%）。

2.2 臨床療效情況

經藥物治療后，72 例患者治療效果情況：完全緩解48 例（66.67%），部分緩解14 例（19.44%），疾病穩定8 例（16.67%），疾病進展2 例（2.77%），有效率為97.22%（70/72）。

2.3 不良反應發生情況

經藥物治療后，72 例患者不良反應發生情況：胸痛4 例（5.56%），心悸3 例（4.17%），高血壓3 例（4.17%），惡心3 例（4.17%），腹瀉2 例（2.78%），發生率20.83%（15/72）。

2.4 治療前、后CEA、CA242、CA19-9 水平比較

治療前CEA、CA242、CA19-9 水平均高于治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后CEA、CA242、CA19-9 水平比較（±s，n=72）

表1 治療前后CEA、CA242、CA19-9 水平比較（±s，n=72）

時間治療前治療后t 值P 值CEA（μg/L）80.23±10.57 64.58±7.14 10.411＜0.001 CA242（U/mL）308.24±8.65 217.45±5.47 75.273＜0.001 CA19-9（U/mL）310.54±7.41 220.14±4.78 86.989＜0.001

2.5 對比治療前、后血清MMP-2、MMP-9 水平

治療前血清MMP-2、MMP-9 水平均高于治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 對比治療前后血清MMP-2、MMP-9 水平（±s，n=72）

表2 對比治療前后血清MMP-2、MMP-9 水平（±s，n=72）

時間治療前治療后t 值P 值MMP-2（U/L）130.25±5.64 53.65±5.14 85.177＜0.001 MMP-9（U/L）463.26±8.78 215.65±7.14 185.658＜0.001

3 討 論

CRC 為臨床常見的消化道腫瘤，多數患者確診時已進入中晚期，轉移是引起CRC 死亡的主要因素，且在整個疾病進程中，約一半的患者會發生轉移[6]。化療是治療mCRC 的主要手段，一般來說，若mCRC 患者僅采取最佳支持治療，其生存期一般在3-5 個月。隨著醫學技術的不斷發展，奧沙利鉑、伊立替康等藥物在臨床上不斷應用，可顯著改善患者生存質量，延長患者無進展生存期和總生存期[7-8]。近年來，隨著靶向藥物在臨床上逐漸應用，進一步延長mCRC 患者生存期。本研究對72 例mCRC 患者采取西妥昔抗、帕尼單抗治療，結果顯示，經藥物治療后，治療有效率為97.22%（70/72），其中CR 患者48 例（5.56%）、PR 患者14 例（19.44%）、SD 患者8例（16.67%），提示這一治療方法療效顯著。西妥昔單抗是針對人表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）受體的一種單克隆抗體，其作用是與EGF 受體結合，阻礙受體相關激酶活化，抑制細胞生長，誘導細胞凋亡，進而發揮抗腫瘤的效果。帕尼單抗可與正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR 特異性結合，從而阻礙細胞增長，降低促炎細胞因子和血管生長因子的產生，發揮抑制腫瘤發展的效果[9-10]。

腫瘤細胞有復雜、多樣性的特征，隨著生物學技術的發展，腫瘤標志物在腫瘤診斷、病情預后評估具有積極作用[11-12]。CEA 為光譜性腫瘤標志物，可有效反映機體多種腫瘤的存在，當機體處于腫瘤狀態時，CEA 進入血和淋巴循環，引起CEA 水平升高。CA19-9 為臨床常見的腫瘤標志物之一，檢測其水平變化狀況，一定程度上可有效預測疾病的發生、發展；健康人群中，CA242 水平較低，患消化道惡性腫瘤時，CA242 水平升高。MMPs 是一類能降解細胞外基質的蛋白水解酶家族，其在腫瘤侵蝕、轉移、血管生成方面具有積極作用。因此，MMPs 可為腫瘤患者選擇治療靶點和判斷預后的因子。本研究結果中，治療前CEA、CA242、CA19-9 水平、血清MMP-2、MMP-9 水平均高于治療后，差異顯著（P＜0.05），提示采取靶向藥物可顯著改善腫瘤標志物，降低血清MMP-2、MMP-9 水平。

西柚中的成分屬于CYP3A4 酶的強效阻礙，可能會引起西妥昔抗、帕尼單抗在體內的血藥濃度升高，干擾靶向藥的代謝，可能導致藥物停滯在體內并增加毒副作用，因此藥師應囑咐患者在應用上述藥物期間不要與靶向藥物同時應用。

本研究經藥物治療后，有4 例胸痛，3 例心悸，3例高血壓，3 例惡心，2 例腹瀉，不良反應發生率為20.83%。研究認為靶向藥物可能會增加心血管不良反應及胃腸道不適。經藥物治療后，可引起抗血管生成，使體內細胞因子釋放，引起血壓升高。由于血糖升高、血膽固醇等均會增加心腦血管疾病的發生，增加患者痛苦。故在治療期間，需嚴格監測血膽固醇、血糖，采取適宜的飲食方案以降低心腦血管的發生風險。應用靶向藥物后，若存在腹瀉，可指導患者飯后服用，補充液體，少食多餐。結合患者病情狀況為其制定運動方案，有助于提高患者身體素質，有效控制血壓、血糖水平。

綜上所述，對mCRC 患者給予靶向治療，不良反應發生率較低，對臨床藥師來說，應熟練掌握新藥的藥理作用、不良反應以及應采取的防范措施，做醫生的好幫手，可以協助臨床避免重大不良事件的發生，同時也為臨床藥師如何在臨床找到工作點提供了一定的啟示。