透析間歇期時(shí)長(zhǎng)對(duì)維持性血液透析患者心血管事件的影響

張葉　王雪蓉　王熙堅(jiān)　任靚　戴厚永

[摘? ?要]? ?目的：分析維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者透析間歇期時(shí)長(zhǎng)與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的關(guān)系以及發(fā)生MACE的影響因素。方法：MHD患者89例，按住院原因分為MACE組（n=36）和非MACE組（n=53），應(yīng)用多因素Logistic回歸分析發(fā)生MACE的影響因素，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的列線圖。結(jié)果：MHD患者因MACE住院占比40.45%。MACE組年齡、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、尿酸、B型利鈉肽、血清可溶性生長(zhǎng)刺激基因表達(dá)蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）水平高于非MACE組，血白蛋白水平低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)透析間歇期MHD患者M(jìn)ACE發(fā)生率50.00%。多因素Logistic回歸分析顯示，長(zhǎng)透析間歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，透析間歇期時(shí)長(zhǎng)、血尿酸和sST2水平預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的AUC分別為0.693、 0.711和0.707。將長(zhǎng)透析間歇期、血尿酸和sST2納入預(yù)測(cè)模型，構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的列線圖，一致性指數(shù)為0.906。結(jié)論：主要不良心血管事件是MHD患者住院的重要原因，長(zhǎng)透析間歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)透析間歇期MHD患者易發(fā)生MACE。

[關(guān)鍵詞]? ?終末期腎病；血液透析；心血管事件；透析間歇期時(shí)長(zhǎng)

[中圖分類號(hào)]? ?R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]? ?B [DOI]? ?10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.010

近年來終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患病人數(shù)不斷增多，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是目前ESRD患者維持生命的最主要治療措施。長(zhǎng)期MHD患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率約54%[1]，心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）是MHD患者死亡和住院的主要原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)透析間歇期與MHD患者因MACE住院和心源性死亡高度相關(guān)[3]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)MACE并予以治療對(duì)降低MHD患者死亡率有重要意義。本研究回顧性收集我科2021年1月—12月收治的維持性血液透析患者89例臨床資料，分析發(fā)生MACE的影響因素以及透析間歇期時(shí)長(zhǎng)與MACE的關(guān)系。

1? ?資料與方法

1.1? ?一般資料? ?維持性血液透析患者89例，其中男性55例，女性34例；年齡24～84歲，平均51.42±15.10歲；透析齡3～247個(gè)月，中位透析齡48.81（4.00，57.72）個(gè)月。原發(fā)病：慢性腎小球腎炎63例，糖尿病腎病5例，慢性間質(zhì)性腎炎5例，高血壓腎損傷14例，多囊腎2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）透析齡≥3個(gè)月，每周透析3次，每次3～4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、造血系統(tǒng)及肝硬化、急性感染性疾病；（2）合并心肌病、風(fēng)濕性心臟病以及長(zhǎng)期嚴(yán)重心力衰竭病情不穩(wěn)定者。89例MHD患者中36例（MACE組）因發(fā)生MACE（包括心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭）[4-5]而住院，其余53例（非MACE組）因感染、消化道并發(fā)癥、電解質(zhì)紊亂、血管通路問題或腦血管意外住院。所有患者使用標(biāo)準(zhǔn)透析液，透析液流量500 mL/min，血流量200～350 mL/min。由于每周透析3次，其中2次透析間歇期為48小時(shí)（短透析間歇期），1次間歇期為72小時(shí)（長(zhǎng)透析間歇期）。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2? ?實(shí)驗(yàn)室檢查? ?于入院次日檢測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白和B型利鈉肽。可溶性生長(zhǎng)刺激基因表達(dá)蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）檢測(cè)：采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，血液凝固后3 000 r/min離心取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)sST2水平。校正血鈣水平：如血清白蛋白水平<40 g/L，則需校正血鈣水平，校正血鈣水平（mmol/L）=血鈣測(cè)量值（mmol/L）+0.02×［40-血清白蛋白水平（g/L）］。

1.3? ?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? ?應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和R 4.1.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。對(duì)n>50的計(jì)量資料采用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，對(duì)n<50的計(jì)量資料使用S-W檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann Whitney u檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生MACE的影響因素，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的列線圖，繪制列線圖的校正曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ?結(jié)? ? ? 果

2.1? ?兩組患者基線資料比較? ?MACE組患者年齡大于非MACE組，低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、尿酸、B型利鈉肽、sST2水平高于非MACE組，白蛋白低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。MACE組長(zhǎng)透析間歇期MACE發(fā)生率50.00%，非MACE組長(zhǎng)透析間期感染等并發(fā)癥發(fā)生率11.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? ?MHD患者發(fā)生MACE多因素分析? ?多因素Logistic回歸分析顯示，長(zhǎng)透析間歇期、尿酸和sST2水平升高是MHD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表2。

2.3? ?透析間歇期時(shí)長(zhǎng)、尿酸和sST2對(duì)MACE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值及列線圖驗(yàn)證? ?長(zhǎng)透析間歇期、尿酸和sST2水平預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的曲線下面積（area under curve，AUC）依次為0.693、0.711和0.707。將長(zhǎng)透析間歇期、尿酸和sST2納入預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生不良心血管事件的概率，預(yù)測(cè)模型的AUC為0.906（95%CI=0.841，0.970，P<0.05）。將該預(yù)測(cè)模型寫入R語言軟件，構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的列線圖（圖1）。列線圖中各項(xiàng)指標(biāo)的值對(duì)應(yīng)第一行得分，將各得分累加為總分，總分所對(duì)應(yīng)最后一行的概率即為MHD患者發(fā)生MACE的概率。

列線圖預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性衡量：（1）列線圖校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合度高，顯示預(yù)測(cè)模型與實(shí)際情況一致性水平較高（圖2）。（2）使用Bootstap內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)預(yù)測(cè)模型列線圖的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行衡量，一致性指數(shù)（concordance index，C-index）為0.906（95%CI=0.845，0.959），顯示預(yù)測(cè)模型列線圖預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的校準(zhǔn)度和區(qū)分度與實(shí)際情況呈一致性。

3? ?討? ? ? 論

隨著血液透析技術(shù)日趨成熟，我國(guó)MHD患者生存期顯著延長(zhǎng)，但心血管事件仍是MHD患者住院率及死亡率增加的最主要原因[6]。在較長(zhǎng)透析間歇期后MHD患者發(fā)生MACE的幾率較其他時(shí)間更高[7]，如何早期診治MACE對(duì)臨床醫(yī)生是一大挑戰(zhàn)。

本研究結(jié)果顯示，MHD患者住院的原因包括MACE、感染、消化道出血、乏力及電解質(zhì)紊亂、血管通路血栓或狹窄以及腦血管意外等，其中40.45%患者因MACE住院。FOTHERINGHAM等[8]對(duì)5 864例MHD患者進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)透析間隔2天后的患者入院率更高，其中大多數(shù)是由于心血管事件入院。

本研究單因素分析顯示，MACE組年齡、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、尿酸、B型利鈉肽、sST2水平高于非MACE組，白蛋白水平低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，sST2及尿酸升高是MHD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。sST2為白細(xì)胞介素1受體家族成員，由心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。已有研究發(fā)現(xiàn)sST2水平越高，冠脈硬化程度越明顯，提示sST2水平與心血管疾病之間有一定關(guān)聯(lián)，且具有預(yù)后價(jià)值[9]。對(duì)MHD患者的研究發(fā)現(xiàn)，血sST2水平可作為預(yù)測(cè)心血管事件及全因死亡率的有用指標(biāo)[10]。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究招募3 047例參與者，發(fā)現(xiàn)尿酸水平能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)患者全因死亡率和心腦血管疾病死亡率，AUC分別為0.702和0.711[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平同樣與MHD患者心血管并發(fā)癥及死亡率升高有關(guān)[12]。

本研究單因素分析顯示，長(zhǎng)透析間歇期心血管事件發(fā)生率為50.00%，而其他疾病發(fā)生率為11.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，長(zhǎng)透析間歇期是MHD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示長(zhǎng)透析間歇期MHD患者更易發(fā)生心血管事件。其原因涉及多方面，長(zhǎng)透析間歇期后因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、電解質(zhì)紊亂、高血壓等因素作用，MHD患者更易發(fā)生心血管并發(fā)癥[13]。在較長(zhǎng)的透析間歇期體液優(yōu)先向血管外間隙重新分配，導(dǎo)致血管間隙突然擴(kuò)張，從而增加發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。由于需要在固定透析時(shí)間內(nèi)（通常4小時(shí)）清除過多液體，超濾過快可能導(dǎo)致透析低血壓和心血管事件的發(fā)生[14]。透析間歇期體液容量迅速增加、毒素堆積等都會(huì)引起心肌受損，血鉀過高可引起室性心律失常甚至心源性猝死[15]。長(zhǎng)時(shí)間體液潴留引起肺淤血和低氧血癥，導(dǎo)致心肌耗氧量增加和心肌功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，透析間歇期時(shí)長(zhǎng)、尿酸和sST2水平預(yù)測(cè)MHD患者并發(fā)心血管事件的AUC分別為0.693、0.711和0.707，將長(zhǎng)透析間歇期、尿酸和sST2納入預(yù)測(cè)模型，構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生MACE的列線圖，一致性指數(shù)為0.906，預(yù)測(cè)模型AUC為0.906， ROC曲線分析提示對(duì)MHD患者并發(fā)心血管事件有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，長(zhǎng)透析間歇期、sST2及尿酸升高是MHD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究是回顧性研究，樣本量有限，結(jié)果可能存在偏倚，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。

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[收稿日期] 2022-06-30

（本文編輯? ?趙喜）