透析間歇期時長對維持性血液透析患者心血管事件的影響

張葉　王雪蓉　王熙堅　任靚　戴厚永

[摘? ?要]? ?目的：分析維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者透析間歇期時長與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的關系以及發生MACE的影響因素。方法：MHD患者89例，按住院原因分為MACE組（n=36）和非MACE組（n=53），應用多因素Logistic回歸分析發生MACE的影響因素，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（area under curve，AUC），構建預測MHD患者發生MACE的列線圖。結果：MHD患者因MACE住院占比40.45%。MACE組年齡、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、尿酸、B型利鈉肽、血清可溶性生長刺激基因表達蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）水平高于非MACE組，血白蛋白水平低于非MACE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。長透析間歇期MHD患者MACE發生率50.00%。多因素Logistic回歸分析顯示，長透析間歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者發生MACE的獨立危險因素（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，透析間歇期時長、血尿酸和sST2水平預測MHD患者發生MACE的AUC分別為0.693、 0.711和0.707。將長透析間歇期、血尿酸和sST2納入預測模型，構建預測MHD患者發生MACE的列線圖，一致性指數為0.906。結論：主要不良心血管事件是MHD患者住院的重要原因，長透析間歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者發生MACE的危險因素，長透析間歇期MHD患者易發生MACE。

[關鍵詞]? ?終末期腎病；血液透析；心血管事件；透析間歇期時長

[中圖分類號]? ?R459.5 [文獻標志碼]? ?B [DOI]? ?10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.010

近年來終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患病人數不斷增多，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是目前ESRD患者維持生命的最主要治療措施。長期MHD患者心血管并發癥發生率約54%[1]，心肌梗死、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）是MHD患者死亡和住院的主要原因[2]。研究發現，長透析間歇期與MHD患者因MACE住院和心源性死亡高度相關[3]。及時發現MACE并予以治療對降低MHD患者死亡率有重要意義。本研究回顧性收集我科2021年1月—12月收治的維持性血液透析患者89例臨床資料，分析發生MACE的影響因素以及透析間歇期時長與MACE的關系。

1? ?資料與方法

1.1? ?一般資料? ?維持性血液透析患者89例，其中男性55例，女性34例；年齡24～84歲，平均51.42±15.10歲；透析齡3～247個月，中位透析齡48.81（4.00，57.72）個月。原發病：慢性腎小球腎炎63例，糖尿病腎病5例，慢性間質性腎炎5例，高血壓腎損傷14例，多囊腎2例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）透析齡≥3個月，每周透析3次，每次3～4 h。排除標準：（1）合并惡性腫瘤、造血系統及肝硬化、急性感染性疾病；（2）合并心肌病、風濕性心臟病以及長期嚴重心力衰竭病情不穩定者。89例MHD患者中36例（MACE組）因發生MACE（包括心肌梗死、不穩定型心絞痛、心力衰竭）[4-5]而住院，其余53例（非MACE組）因感染、消化道并發癥、電解質紊亂、血管通路問題或腦血管意外住院。所有患者使用標準透析液，透析液流量500 mL/min，血流量200～350 mL/min。由于每周透析3次，其中2次透析間歇期為48小時（短透析間歇期），1次間歇期為72小時（長透析間歇期）。本研究經南通大學附屬醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2? ?實驗室檢查? ?于入院次日檢測患者血常規、肝腎功能、電解質、血脂、血糖、超敏C反應蛋白和B型利鈉肽。可溶性生長刺激基因表達蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）檢測：采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，血液凝固后3 000 r/min離心取血清，應用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測sST2水平。校正血鈣水平：如血清白蛋白水平<40 g/L，則需校正血鈣水平，校正血鈣水平（mmol/L）=血鈣測量值（mmol/L）+0.02×［40-血清白蛋白水平（g/L）］。

1.3? ?統計學處理? ?應用SPSS 26.0統計學軟件和R 4.1.2軟件對數據進行分析處理。對n>50的計量資料采用K-S檢驗進行正態分布檢驗，對n<50的計量資料使用S-W檢驗進行正態分布檢驗，服從正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數Mann Whitney u檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析發生MACE的影響因素，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），構建預測MHD患者發生MACE的列線圖，繪制列線圖的校正曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2? ?結? ? ? 果

2.1? ?兩組患者基線資料比較? ?MACE組患者年齡大于非MACE組，低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、尿酸、B型利鈉肽、sST2水平高于非MACE組，白蛋白低于非MACE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。MACE組長透析間歇期MACE發生率50.00%，非MACE組長透析間期感染等并發癥發生率11.32%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? ?MHD患者發生MACE多因素分析? ?多因素Logistic回歸分析顯示，長透析間歇期、尿酸和sST2水平升高是MHD患者發生MACE的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3? ?透析間歇期時長、尿酸和sST2對MACE發生的預測價值及列線圖驗證? ?長透析間歇期、尿酸和sST2水平預測MHD患者發生MACE的曲線下面積（area under curve，AUC）依次為0.693、0.711和0.707。將長透析間歇期、尿酸和sST2納入預測模型，預測MHD患者發生不良心血管事件的概率，預測模型的AUC為0.906（95%CI=0.841，0.970，P<0.05）。將該預測模型寫入R語言軟件，構建預測MHD患者發生MACE的列線圖（圖1）。列線圖中各項指標的值對應第一行得分，將各得分累加為總分，總分所對應最后一行的概率即為MHD患者發生MACE的概率。

列線圖預測準確性衡量：（1）列線圖校準曲線與理想曲線擬合度高，顯示預測模型與實際情況一致性水平較高（圖2）。（2）使用Bootstap內部驗證法對預測模型列線圖的預測準確性進行衡量，一致性指數（concordance index，C-index）為0.906（95%CI=0.845，0.959），顯示預測模型列線圖預測MHD患者發生MACE的校準度和區分度與實際情況呈一致性。

3? ?討? ? ? 論

隨著血液透析技術日趨成熟，我國MHD患者生存期顯著延長，但心血管事件仍是MHD患者住院率及死亡率增加的最主要原因[6]。在較長透析間歇期后MHD患者發生MACE的幾率較其他時間更高[7]，如何早期診治MACE對臨床醫生是一大挑戰。

本研究結果顯示，MHD患者住院的原因包括MACE、感染、消化道出血、乏力及電解質紊亂、血管通路血栓或狹窄以及腦血管意外等，其中40.45%患者因MACE住院。FOTHERINGHAM等[8]對5 864例MHD患者進行隊列研究，發現透析間隔2天后的患者入院率更高，其中大多數是由于心血管事件入院。

本研究單因素分析顯示，MACE組年齡、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、尿酸、B型利鈉肽、sST2水平高于非MACE組，白蛋白水平低于非MACE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，sST2及尿酸升高是MHD患者發生MACE的獨立危險因素。sST2為白細胞介素1受體家族成員，由心肌細胞及心肌成纖維細胞產生。已有研究發現sST2水平越高，冠脈硬化程度越明顯，提示sST2水平與心血管疾病之間有一定關聯，且具有預后價值[9]。對MHD患者的研究發現，血sST2水平可作為預測心血管事件及全因死亡率的有用指標[10]。一項多中心隊列研究招募3 047例參與者，發現尿酸水平能預測動脈粥樣硬化高風險患者全因死亡率和心腦血管疾病死亡率，AUC分別為0.702和0.711[11]。有研究發現，尿酸水平同樣與MHD患者心血管并發癥及死亡率升高有關[12]。

本研究單因素分析顯示，長透析間歇期心血管事件發生率為50.00%，而其他疾病發生率為11.32%，差異有統計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，長透析間歇期是MHD患者發生MACE的獨立危險因素，提示長透析間歇期MHD患者更易發生心血管事件。其原因涉及多方面，長透析間歇期后因血流動力學不穩定、電解質紊亂、高血壓等因素作用，MHD患者更易發生心血管并發癥[13]。在較長的透析間歇期體液優先向血管外間隙重新分配，導致血管間隙突然擴張，從而增加發生MACE的風險。由于需要在固定透析時間內（通常4小時）清除過多液體，超濾過快可能導致透析低血壓和心血管事件的發生[14]。透析間歇期體液容量迅速增加、毒素堆積等都會引起心肌受損，血鉀過高可引起室性心律失常甚至心源性猝死[15]。長時間體液潴留引起肺淤血和低氧血癥，導致心肌耗氧量增加和心肌功能障礙。

本研究發現，透析間歇期時長、尿酸和sST2水平預測MHD患者并發心血管事件的AUC分別為0.693、0.711和0.707，將長透析間歇期、尿酸和sST2納入預測模型，構建預測MHD患者發生MACE的列線圖，一致性指數為0.906，預測模型AUC為0.906， ROC曲線分析提示對MHD患者并發心血管事件有較高的預測價值。

綜上所述，長透析間歇期、sST2及尿酸升高是MHD患者發生MACE的獨立危險因素。本研究是回顧性研究，樣本量有限，結果可能存在偏倚，需要擴大樣本量進行前瞻性研究。

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[收稿日期] 2022-06-30

（本文編輯? ?趙喜）