不同劑量重組人生長激素治療特發性矮小癥效果及對胰島素樣生長因子-1及糖脂代謝的影響

唐美玲　張海麗　趙銀梅　徐孝華

[摘? ?要]? ?目的：研究不同劑量重組人生長激素對特發性矮小癥（idiopathic short statue，ISS）的療效以及對胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和糖脂代謝的影響。方法：特發性矮小癥兒童102例，隨機分為對照組和觀察組各51例。兩組均使用重組人生長激素治療，對照組劑量為0.15 IU/kg，觀察組劑量為0.20 IU/kg，治療6個月。比較兩組患兒生長速率（growth rate，GV），身高標準差記分（height standard deviation score，Ht SDS），血清IGF-1水平，空腹血糖，空腹胰島素，總膽固醇水平以及不良反應。結果：兩組患兒治療前GV、Ht SDS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組GV、Ht SDS分別為10.25±2.1 cm/y、-1.58±0.15，明顯優于對照組的7.83±1.9 cm/y、-1.86±0.17，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前兩組血清IGF-1水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組、對照組IGF-1水平分別為425.51±35.41 ng/mL、325.84±31.49 ng/mL，均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組空腹胰島素水平為6.01±2.30 U/L，高于治療前的5.32±2.05 U/L；總膽固醇水平為3.90±2.15 mmol/L，低于治療前的4.45±2.01 mmol/L，差異均有統計學意義（P<0.05），但治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組不良反應發生率為9.80%，對照組為11.76%，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：重組人生長激素對特發性矮小癥療效確切，相較于0.15 IU/kg劑量，0.20 IU/kg劑量的生長激素可提高療效，不增加不良反應發生率。

[關鍵詞]? ?特發性矮小癥；重組人生長激素；胰島素樣生長因子-1；不良反應

[中圖分類號]? ?R725.8 [文獻標志碼]? ?B [DOI]? ?10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.025

兒童矮小癥是指在相同環境下兒童身高處于同年齡、同性別、同種族兒童平均身高的2個標準差或第3百分位數以下，發病率約3%，具有地域性和遺傳性特點。特發性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）占矮小癥的80%，病因不明，患兒出生時胎齡正常，體重和身長正常，在生長激素激發試驗中生長激素水平正常，無其他內分泌、營養性、基因及染色體異常等潛在性疾病[1-4]。美國食品藥品監管局（FDA）于2003年批準重組人生長激素用于治療ISS，目前ISS是重組人生長激素主要適應癥。生長激素主要通過胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）促進人體各種組織細胞的生長和增殖，促進骨骼、肌肉系統生長發育，提高生長速度和兒童終身高[5-7]。生長激素治療ISS的效果個體差異很大，有研究認為大劑量生長激素治療ISS效果更佳，但大劑量治療的安全性尚需進一步研究[8-9]。本研究選取2021年1月—2022年1月我院診治的102例特發性矮小癥兒童，探究不同劑量重組人生長激素的治療效果，分析不同劑量對IGF-1、糖脂代謝的影響及不良反應，為臨床治療ISS提供依據。

1? ?資料與方法

1.1? ?一般資料? ?ISS患兒102例，以簡單隨機樣本法分為觀察組和對照組各51例。觀察組中男性31例，女性20例，年齡5～13歲，平均10.25±2.54歲；對照組中男性30例，女性21例，年齡5～13歲，平均10.32±2.48歲，兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。納入標準：（1）符合ISS臨床診斷標準[10]；（2）年齡≤13歲；（3）患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）合并營養不良、免疫風濕類疾病、血液系統疾病、腫瘤、甲減等疾病；（2）存在染色體及基因異常等先天性遺傳性代謝性疾病；（3）對重組人生長激素過敏或有使用禁忌患者。本研究經醫院倫理審查委員會批準。

1.2? ?研究方法? ?兩組患兒均使用重組人生長激素治療，對照組劑量為0.15 U/kg，觀察組劑量為0.20 U/kg，治療周期均為6個月，治療6個月后評估兩組臨床療效、血清IGF-1、糖脂代謝水平及不良反應。

1.3? ?評估指標? ?（1）臨床療效：患兒生長速率（growth rate，GV），GV（cm/y）=兩次測量身高的差值（cm）/兩次測量時間間隔（月）×12。身高標準差記分（height standard deviation score，Ht SDS），Ht SDS=（實測身高值-同齡同性別兒童身高均值）/同齡同性別兒童身高標準差。（2）血清IGF-1：治療前及治療6個月后采集患兒空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清中IGF-1水平。（3）糖脂代謝指標：治療前及治療6個月后檢測患兒空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇水平。（4）不良反應：頭痛、注射部位紅腫、皮疹、膝關節疼痛。

1.4? ?統計學處理? ?應用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析處理。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? ?結? ? ? 果

2.1? ?兩組臨床療效比較? ?治療前兩組患兒GV、Ht SDS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6個月后兩組GV、Ht SDS較治療前增加，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組GV、Ht SDS高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? ?兩組血清IGF-1水平比較? ?治療前兩組患兒血清IGF-1比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療6個月后兩組患兒血清IGF-1水平較治療前升高，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組血清IGF-1水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? ?兩組糖脂代謝水平比較? ?治療前兩組患兒空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組空腹胰島素水平較治療前升高，總膽固醇水平較治療前降低，差異均有統計學意義（P<0.05），但治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4? ?兩組患兒不良反應發生率比較? ?觀察組患兒發生不良反應5例（9.80%），包括頭痛1例，注射部位紅腫2例，皮疹1例，膝關節疼痛1例，對照組發生不良反應6例（11.76%），包括注射部位紅腫3例，皮疹2例，膝關節疼痛1例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3? ?討? ? ? 論

ISS是一種兒童內分泌系統疾病，患兒產生自卑、焦慮心理，影響身心健康。若診斷時患兒已處于青春期甚至骨骺已閉合，就會影響治療效果或失去治療時機，因此需要及時診斷和治療[11-12]。目前治療ISS的藥物主要有重組人生長激素、芳香酶抑制劑、性腺軸抑制物等，其中重組人生長激素替代方案是主要治療方法[13]。ISS病因不明，治療效果受治療時機、治療時骨齡、療程、兒童及家屬依從性等多方面影響。生長激素劑量不同，療效也不同[14]，但大劑量生長激素對糖脂代謝的影響及不良反應也需要關注。

本研究發現，治療6個月后兩組患兒生長速率、身高標準差記分較治療前增加，且觀察組生長速率、身高標準差記分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明重組人生長激素能提高ISS患兒的身高，0.20 U/kg劑量提高身高的效果更優，與喻琴等[14]研究結果一致。本研究結果顯示，治療后兩組患兒血清IGF-1水平較治療前升高，且觀察組治療后IGF-1水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。IGF-1為促生長的多肽類物質，通過與IGF-1受體結合，刺激骨細胞有絲分裂，促進骨的生長。IGF-1在體內有兩種存在形式，一種廣泛存在于各組織中，通過自分泌或鄰分泌發揮生理作用；另一種由肝臟合成并釋放入血液循環中。循環中IGF-1水平主要受生長激素調節，同時IGF-1水平亦反向參與體內生長激素的調控，促進軟骨細胞的有絲分裂[15]。觀察組治療后IGF-1水平高于對照組，可解釋0.2 U/kg重組人生長激素對患兒身高增長獲益更大。

生長激素不僅促進生長，同時也具有調節代謝作用。本研究發現，兩組治療后空腹血糖水平較治療前無明顯改變，與BURGERT等[16]報道一致。但QUIGLEY等[17]研究發現，采用重組人生長激素治療275例ISS患兒，有2例發生高血糖，停用生長激素后血糖很快降至正常。本研究中兩組均未發生高血糖，但兩組空腹胰島素水平均較治療前提高，考慮可能存在胰島素抵抗，提醒臨床醫生在治療中需關注患兒血糖、血胰島素水平，必要時完善糖耐量試驗。生長激素可誘導細胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）產生，其中SOCS-1和SOCS-3通過抑制胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化，誘導IRS蛋白酶體降解，抑制胰島素受體激酶來抑制胰島素信號傳導，進而促進糖原分解，減少葡萄糖利用，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗[18]。

本文結果顯示，治療6個月后兩組血總膽固醇水平均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05），提示重組人生長激素可促進膽固醇分解及氧化，增加游離脂肪酸水平。肝臟產生生長激素介質，上調肝臟低密度脂蛋白受體基因表達，從而提高肝臟攝取低密度脂蛋白的能力，加速血脂代謝，降低血脂[19]。治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），提示0.15 IU/kg與0.20 IU/kg重組人生長激素均未導致糖脂代謝紊亂。同時，兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），反應均為輕度，能自行緩解，提示重組人生長激素0.20 IU/kg治療劑量比較安全，未增加不良反應。

綜上所述，重組人生長激素對特發性矮小癥患兒療效確切，相較于0.15 U/kg劑量，0.20 U/kg生長激素可提高療效，不增加不良反應發生率。

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[收稿日期] 2023-05-25

（本文編輯? ?趙喜）