藥品集中采購政策背景下仿制藥與原研藥有效性和安全性對比的系統綜述

陳思煌，謝菡，魏璟璇，胡美玲，王鑫梅，李俐*（.中國藥科大學南京鼓樓醫院藥學部，南京 0008；.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 0008；.南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院藥學部，南京 0008）

為解決藥價虛高，減輕用藥負擔，我國著重推進仿制藥質量與療效一致性評價（以下簡稱“一致性評價”）和國家組織藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）。2017年8月一致性評價工作移交原國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，標示著一致性評價進入具體實施階段[1]。2018年11月起集采開始試點。集采政策以通過一致性評價為優先考慮條件，有效地過濾了低價劣質的仿制藥[2]。

一致性評價以生物等效性試驗為基石，但是只能間接預測藥物臨床效果[3]。通過一致性評價的仿制藥與通過隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）批準上市的原研藥相比，缺乏詳實的臨床研究數據。同時，在集采政策實施過程中，學者們通過問卷調查、訪談[4]及醫院[5]或地區[6]的實例分析等方式，提出對仿制藥療效的擔憂。可見，以健康受試者藥動學參數為終點評價指標的生物等效性試驗不能完全說服患者及醫務工作者，只有詳實的臨床研究數據和充分的循證醫學證據才能夠更好地評價仿制藥的臨床療效。

本文旨在系統梳理仿制藥對比原研藥臨床研究的原始文獻，總結仿制藥有效性和安全性的研究方法、研究類型和研究結果，為集采中選仿制藥臨床評價提供參考。

1 方法

1.1 搜索策略

檢索中國知網、萬方、PubMed和Cochrane數據庫，獲取關于我國仿制藥與原研藥有效性和安全性的文獻（語種限中、英文）。研究對象：我國患者；干預措施：使用國產仿制藥品；對照組：使用原研藥品；結局：與對應研究疾病相關的臨床終點；研究類型：RCT與非隨機臨床研究。檢索的主題詞：中文使用“[（國產）OR（仿制）]AND[（進口）OR（原研）]AND[（安全性）OR（有效性）OR（療效）OR（效果）]”，英文使用“[（domestic）OR（generic）]AND[（import）OR（original）]AND[（safe）OR（effect）AND（China）OR（Chinese）]”，由獨立研究員進行文獻檢索。由于2017年12月原國家食品藥品監督管理局藥品審評中心開設了一致性評價專欄，受理量在2018年急速增加[7]，同時，2018年也是集采政策試點的開始。所以，文獻檢索的時間范圍為2018年1月至2021年12月。

1.2 納入排除標準

納入標準包括：① 發表時間在2018年1月至2021年12月；② 研究類型為RCT和非隨機臨床研究；③ 中國人群；④ 使用我國本土企業生產的仿制藥品對比原研藥品。排除標準包括：① 系統性評價和/或薈萃分析；② Ⅰ期臨床試驗或生物等效性研究；③ 非對比仿制藥品與原研藥品臨床有效性和/或安全性的文獻。由獨立研究員進行文獻篩選。

1.3 文獻質量評價

入選RCT的文獻質量評價使用Cochrane推薦的偏倚風險評估工具ROB（risk-of-bias tool，ROB）2.0[8]。ROB2.0評估包括隨機偏倚、干預措施偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量偏倚和選擇性報告偏倚五個領域，每個領域中多個信號問題供客觀判斷[9]。每個領域偏倚風險包括低、中、高三個風險等級。文獻整體偏倚風險取決于領域中最高風險等級。關于非隨機臨床研究的文獻質量評價，包括非隨機的對照試驗、觀察性研究等，使用Cochrane推薦的偏倚風險評估工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies-of interventions，ROBINS-I）[10]。ROBINS-I評價包括患者基線或時變混雜偏倚、選擇受試者偏倚、干預分類偏倚、干預措施偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量偏倚和選擇性報告偏倚七個領域，每個領域中多個信號問題供客觀判斷[11]。每個領域偏倚風險包括低、中、高、極高偏倚風險和無信息五個風險等級。文獻整體偏倚風險取決于領域中最高風險等級。由兩名獨立研究員完成文獻質量評價。

1.4 數據提取和分析

提取作者信息、仿制藥通用名及商品名（或廠家）、研究類型及設計、樣本量、安全性或有效性研究結論。提取后的數據通過EXCEL進行統計處理。藥品信息以通用名，按照藥品的解剖-治療-化學分類系統進行藥物分類，同時按照對應的疾病分成慢性病治療藥物與急性病治療藥物兩類[12]，為深入分析文獻研究領域提供幫助。

2 結果

共納入91篇文獻，納入排除流程如圖1所示。表1總結了入選文獻的數量及研究藥物的通用名，共涉及50種藥物。其中，氯吡格雷仿制藥的相關文獻數量最多，次之為伊馬替尼。抗感染藥、抗腫瘤及免疫用藥、心血管系統藥、血液和造血器官藥、消化系統和代謝系統藥是研究的主要藥物類型。慢性病治療藥物的相關研究文獻多于急性病治療藥物。入選文獻研究藥物分類具體如圖2所示。

表1 入選文獻及藥物通用名Tab 1 Included literature and China approved drug names

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Flow chart of literature

圖2 入選文獻研究藥物分類Fig 2 Classifications of drugs from included studies

2.1 研究類型及文獻質量評價

入選文獻研究類型如圖3所示。單中心研究是主要研究類型，多中心研究僅6篇，僅有2篇寫明為真實世界研究。此外，有34篇文獻聯合進行藥物經濟學研究。

圖3 入選文獻研究類型Fig 3 Study types of included studies

在43篇RCT中，有22篇隨機分配方法使用隨機數字表法、1篇雙色球法、2篇按入院日期或入院順序隨機分配，其余研究未寫明隨機方法，并且均未對于分配隱藏詳述。同時，有40項研究采用開放標簽，3項雙盲。另外，僅有1篇寫明了臨床試驗批件號。43篇文獻的質量評價僅1篇為中偏倚風險，其余均為高偏倚風險（見圖4）。

圖4 入選隨機對照試驗偏倚風險評估結果Fig 4 Risk of bias assessments in randomized controlled trails

在48篇非隨機臨床研究的文獻質量評價中，有35篇是高及極高偏倚風險（見圖5）。

圖5 入選非隨機對照研究偏倚風險評估結果Fig 5 Risk of bias assessments in non-randomized studies

2.2 樣本量

入選文獻樣本量不超過200例的研究有68項，樣本量最小的研究僅28例。樣本量超過200例的研究有23項，樣本量最大的研究共6528例。

2.3 入選文獻研究結果

涉及有效性的研究有91篇。其中，有效性指標差異有統計學意義的文獻僅6篇（6.6%）。有效性指標差異有統計學意義的藥物有阿卡波糖、奧司他韋、丙泊酚、培美曲塞、重組人促卵泡激素和頭孢呋辛，詳細結果如表2所示。存在有效性顯著差異的研究結果表明，仿制藥的臨床療效可能更優于原研藥。

涉及安全性研究58篇。其中，差異有統計學意義的僅有8篇（13.8%）。主要安全性指標差異有統計學意義的藥物有阿卡波糖、卡前列素氨丁三醇、莫西沙星、培美曲塞、萬古霉素、左氧氟沙星，詳細結果如表3所示。除阿卡波糖的對比研究以外，其余研究結果均指出原研藥安全性優于仿制藥，同時均未報道導致殘疾或死亡的嚴重藥品不良反應。

表3 安全性指標差異有統計學意義的文獻研究結果Tab 3 Included literature with significant differences in safety indicators

將結果或者部分指標差異有統計學意義的10種藥物以急、慢性病治療藥物分類，僅有阿卡波糖和培美曲塞2種慢性病治療藥物。可見，急性病治療藥物相比慢性病治療藥物更易出現有效性或安全性統計學差異。

3 討論

3.1 我國大部分仿制藥療效與安全性同原研藥一致

本研究總結了集采政策背景下仿制藥對比原研藥有效性和安全性研究文獻的發表情況、方法和結果。結果表明93.4%的文獻中原研藥和仿制藥有效性類似；86.2%的文獻中原研藥和仿制藥安全性類似。同Gothe等[25]關于仿制藥替代系統性評價的結果，存在安全性差異的入選文獻多于存在有效性差異的文獻。仿制藥的有效性有可能優于原研藥，但是，原研藥的安全性普遍優于仿制藥。

3.2 仿制藥臨床研究匱乏

本研究結果顯示，除氯吡格雷、伊馬替尼、阿托伐他汀等以外，其余藥品臨床研究匱乏。氯吡格雷治療冠心病[26]、纈沙坦治療原發性高血壓[27]、紫杉醇抗腫瘤[28]國產仿制藥與原研藥對比的meta分析，結果均表明仿制藥與原研藥療效及安全性相似。入選文獻研究多集中在慢性病治療領域，急性病治療藥物研究的文獻數量還不足它的一半。亟待開展急性病治療藥物仿制藥的臨床研究。

3.3 部分研究質量較低

入選文獻存在研究質量較低、結局指標統計學敘述不夠完善的問題。Meta分析[26-28]和陳朝鑫等[29]對我國仿制藥與原研藥的藥物經濟學研究進行的系統綜述指出的，相關研究質量較低，質量需要改進。此外，入選RCT多采用開放標簽，使用ROB2.0評價偏倚風險定然高于雙盲RCT。雙盲RCT更適合用于驗證體外實驗、動物實驗和某些偶然因素導致出現差異的試驗[30]，然而試驗評價的對象是已經通過一致性評價的仿制藥，是否仍需要如此嚴謹的雙盲設計仍需要考慮。前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點的臨床試驗相比傳統的雙盲RCT，具有更貼合日常診療活動和成本更低的優點[31]，也已經應用在利伐沙班和華法林在抗磷脂綜合征高危患者的評價中[32]。通過一致性評價的仿制藥可通過該研究類型獲取更高質量的循證醫學證據。

3.4 局限性

本研究存在局限性：由于回避利益沖突，部分研究入選文獻未寫明仿制藥商品名；為廣泛地收集相關文獻，沒有規定入選研究藥物的明確臨床終點，可能會導致部分藥物有效性、安全性結局評價的偏倚。本研究并非數據嚴謹的薈萃分析，因此特異性識別某個藥品并對它進行定量分析非研究重點。

4 總結與展望

本文發現：① 多數研究表明我國仿制藥與原研藥有效性和安全性類似；② 大多數仿制藥仍舊臨床研究數據不足，特別是急性病治療藥物的研究；③ 多數文獻存在高及極高偏倚風險，報告質量仍需提高。

集采中選仿制藥需要以多維度、多層次的綜合評價來回應質量和療效的憂慮[1，33-34]。2015年我國醫院藥學專家針對缺乏藥品招標采購系統評估的現象制定了藥品綜合評價指南參考大綱[35]，并于2021年7月28日《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》發行[36]。不同于參考大綱中以文獻二次評價為主要評價標準，該指南更注重基于真實世界研究的藥品評價。真實世界數據產生于日常診療活動中，多用于上市后藥品的有效性和安全性評價，可與RCT形成內、外效度互補[37-38]。本研究統計3年來仿制藥對比原研藥的臨床研究，僅有2篇明確提出所采用的臨床研究類型是真實世界研究，可見該領域內相關研究匱乏。

藥師參與的真實世界研究可彌補相關領域研究的缺失。首都醫科大學宣武醫院聯合北京市其他15家醫療機構充分利用藥師的力量，基于真實世界數據對集采中選藥品的有效性、安全性及使用情況進行研究[39]，結果表明首批國家集采中選藥品的有效性、安全性與原研藥品一致，回應了對集采中選藥品的質疑。

相信結合集采政策的常態化開展和藥品臨床綜合評價的逐步推進，豐富的臨床研究數據會產生并用于集采藥品遴選和更替的參考。以藥品臨床綜合評價為基礎將給予醫務人員和患者在藥品使用方面足夠的信心，也更有利于我國仿制藥高質量發展。