2例患者因藥物致QT間期延長的用藥分析

劉叢叢，劉越群（北大醫療魯中醫院，山東 淄博 255400）

QT間期是一種廣泛使用的心室復極的測量方法[1]。QT間期延長是由心室肌細胞復極相關的離子通道以及蛋白的結構和功能異常引起的。QT間期延長可引發室性心動過速，嚴重者可致尖端扭轉型室性心動過速，引發暈厥甚至猝死[2]。某些藥物可致心臟QT間期延長，甚至尖端扭轉型心動過速或室性心動過速[3]，常見的藥物有抗心律失常藥物（索他洛爾、伊布利特等），以及抗菌藥物（喹諾酮類、大環內酯類等）、抗精神病藥物（氯丙嗪、硫利達嗪、氟哌啶醇等）和抗腫瘤藥物等[4]。本文通過對2例因藥物引起的QT間期延長病例進行分析，旨在探討引起QT間期延長的危險因素和藥物作用機制以及臨床藥師在治療中應發揮的作用。

1 病例資料

患者1，女，33歲，主因“間斷暈厥10余年，加重10日”入院。患者自10年前出現心悸暈厥，伴小便失禁，持續1 min后恢復，就診于當地醫院給予心電監護示：室速發作，QT間期延長，診斷為“長QT間期綜合征，尖端扭轉型室性心動過速”，給予藥物治療后好轉出院。7年前患者再次發作，癥狀同前，就診于當地醫院給予藥物治療后好轉。后患者未再發作類似癥狀，定期查QT間期均在正常范圍。10 d前，患者出現咳嗽癥狀，無發熱、咳痰等癥狀，于當地診所給予青霉素治療后無緩解，當日更換為左氧氟沙星治療，用藥后患者出現暈厥，就診于當地醫院。入院后患者先后發作3次室速，持續約5～15 s后自行轉復。后再發室顫伴暈厥，行胸外心臟按壓后轉復為竇律。為求進一步治療，轉入我院。既往否認高血壓、糖尿病及肝炎病史，有猝死家族史，母親年輕時去世。入院診斷：尖端扭轉型室性心動過速、長QT間期綜合征。

入院第1日，查體T 36.3℃，P 72次·min-1，R14次·min-1，BP 111/67 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。查體未見陽性體征。血常規檢查示：白細胞計數6.4×109·L-1、血紅蛋白127 g·L-1、血小板計數232×109·L-1。離子檢查示：鈣2.55 mmol·L-1，鈉135.96 mmol·L-1↓，鉀3.92 mmol·L-1，鎂0.81 mmol·L-1。心肌酶譜、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能等未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，QT間期延長（516 ms）。給予酒石酸美托洛爾片25 mg tid+門冬氨酸鉀鎂片2片 tid口服治療。給予患者利多卡因試驗，過程中可見QTc縮短：基礎QTc 573 ms→QTC 525 ms，T波形態未見明顯變化，考慮利多卡因陽性。入院第2日，離子檢查示：鈣2.51 mmol·L-1，鈉135.93 mmol·L-1，鉀3.86 mmol·L-1，鎂0.84 mmol·L-1。加用給予氯化鉀緩釋片1 g tid+美西律100 mg tid+普萘洛爾10 mg tid治療。入院第3日，加用門冬氨酸鉀鎂片3片 tid+鹽酸氨溴索分散片60 mg tid治療。維持離子水平鎂1 mmol·L-1左右，鉀4.5 mmol·L-1。入院第6日，離子檢查示：鈉139.63 mmol·L-1，鉀4.03 mmol·L-1，鎂0.86 mmol·L-1。行運動平板試驗示運動中及運動后未見心律失常，直立傾斜試驗示陰性。患者病程中反復發作室速等惡性心律失常，有植入型心律轉復除顫器（ICD）植入指征，反復與家屬溝通，家屬均拒絕。美西律加量至150 mg bid，其余治療藥物不變。入院第11日，查體同前，未訴明顯不適。離子檢查示：鈉134.8 mmol·L-1↓，鉀4 mmol·L-1，鎂0.85 mmol·L-1。患者病情穩定，一般情況可，予以出院，囑患者出院后繼續口服門冬氨酸鉀鎂片+氯化鉀緩釋片+鹽酸美西律片+鹽酸普萘洛爾片藥物治療。

患者2，女，29歲，因“發作性心悸、黑朦、頭暈1年”入院。患者1年前服用諾氟沙星數日后出現于平地步行的10 m時突發心悸、黑朦，伴頭暈、惡心、干嘔，無意識喪失、四肢抽動、手腳麻木等不適，2 min后患者癥狀好轉，無乏力等遺留癥狀，就診于外院，自訴心電圖及血生化未見明顯異常。就診于當地醫院，顱腦CT未見明顯異常，考慮“焦慮癥”，間斷服用曲唑酮、氟哌噻噸美利曲辛、佐匹克隆等藥物治療，每周發作1～2次。6個月前患者加用艾司西酞普蘭1 d后出現心悸、黑朦、頭暈伴頭痛、惡心，全身過電感，尿意明顯，自感心率快、瀕死感，持續約15 s，心前區不適持續數小時，就診于當地醫院，心電圖示：竇性心律，心率（HR）107次·min-1，QTc 477 ms，電解質未見異常，考慮“焦慮癥”，囑患者繼續口服艾司西酞普蘭。1個月前患者再次服用艾司西酞普蘭后又出現上述癥狀發作，程度較前劇烈，持續約15～20 s，就診于當地醫院行心電圖示：竇性心律，偶發房性期前收縮，HR 56～128次·min-1，QTc 503 ms，血鉀4.05 mmol·L-1。后就診于當地醫院，考慮“焦慮癥”，將艾司西酞普蘭劑量加量后患者再次出現上述癥狀，程度同前。10 d前患者就診于我院，診斷為長QT間期綜合征，給予比索洛爾、氯化鉀緩釋片等藥物治療后癥狀好轉，2 d前患者為求進一步治療收入我院。既往史否認其他疾病。有暈厥、猝死家族史。入院診斷為：先天性長QT間期綜合征可能性大、焦慮狀態。

入院第1日：查體T 36℃，P 81次·min-1，R 16次·min-1，BP 107/69 mmHg。其余查體未見陽性體征。血常規檢查示：白細胞計數7.5×109·L-1、血紅蛋白129 g·L-1、血小板計數211×109·L-1。離子檢查示：鈣2.47 mmol·L-1，鈉141.24 mmol·L-1，鉀4.24 mmol·L-1，鎂0.84 mmol·L-1。其余檢查未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，QT間期延長（506 ms）。超聲心動圖：左室射血分數（LVEF） 69.8%，右室收縮功能正常，三尖瓣輕度反流。患者家族多人有暈厥及猝死病史，考慮患者長QT間期綜合征可能性大，給予停用比索洛爾和抗抑郁藥物。加用氯化鉀緩釋片。給予患者利多卡因試驗，過程中可見QTc縮短：基礎QTc 491 ms→QTC 438 ms，利多卡因試驗陽性。入院第2日：患者仍焦慮、入睡困難，臨床藥師建議加用勞拉西泮片0.5 mg qn。行平板運動試驗，示運動中及運動后未見心律失常，直立傾斜試驗示陰性。入院第3日，考慮患者先天性長QT間期綜合征可能性大，完善基因檢測。加用美西律100 mg tid。入院第6日，查體同前，離子檢查示：鈣2.36 mmol·L-1，鈉137.85 mmol·L-1，鉀3.62 mmol·L-1，鎂0.86 mmol·L-1。將美西律加量至150 mg tid，加用普萘洛爾10 mg bid。入院第11日，患者一般情況可，治療好轉出院。囑患者院外繼續服用美西律+普萘洛爾+氯化鉀緩釋片治療。

2 討論

2.1 關聯性分析

對本文報道的2例患者QT間期延長與用藥進行相關性分析。患者1，有心悸暈厥病史10余年，發作時心悸，后出現暈厥伴小便失禁，大約持續1 min后意識恢復。先后于3年前和7年前發作過2次。后患者未再發作類似癥狀，定期查QT間期均在正常范圍。10 d前因咳嗽使用左氧氟沙星后，出現暈厥、室速等癥狀頻繁發作，共發作5次。患者2，1年前服用諾氟沙星數日后突發心悸、黑朦，伴頭暈、惡心等不適，2 min后好轉。后分別于8個月前和6個月前2次發作頭暈、心悸、胸悶伴視物模糊、大汗癥狀，持續約10 s，后持續乏力。追溯患者3次發病，分別于應用諾氟沙星及艾司西酞普蘭后發作。1個月前患者再次服用艾司西酞普蘭后又出現上述癥狀發作，程度較前劇烈，持續約15～20 s。后就診于當地醫院，將艾司西酞普蘭劑量加量后患者再次出現上述癥狀發作。對本文2例病例所用藥物與長QT間期綜合征的關聯性進行評價，患者均在服用諾氟沙星或艾司西酞普蘭后出現心悸、暈厥等癥狀，心電圖示QT間期延長，出現不良反應與用藥之間有時間先后關系；QT間期延長為諾氟沙星和艾司西酞普蘭已知的不良反應之一，患者1此次發病后未再使用上述藥物。患者2在進行艾司西酞普蘭藥物劑量加大時，再次發作QT間期延長。2位患者均存在先天性長QT間期綜合征，家族有猝死早亡史，具有高危因素。2位患者住院前未服用其他特殊藥物，無其他特殊治療，此事件無法用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來合理解釋。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應關聯性評價的標準：2例患者服用諾氟沙星和艾司西酞普蘭與出現的QT間期延長、心悸、暈厥反復發作的關聯性評價為很可能。根據諾氏（Naranjo’s）評估量表[5]進行關聯性分析，結果見表1。病例1評分為5分，考慮患者QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速由服用左氧氟沙星誘發。病例2中諾氟沙星評分為7分，考慮該患者心悸、黑朦由藥物誘發。艾司西酞普蘭評分為8分（見表2），考慮該患者發作QT間期延長由艾司西酞普蘭誘發。

表1 患者1諾氏藥物不良反應評估表

表2 患者2諾氏藥物不良反應評估表

2.2 國內外文獻分析及作用機制

QT間期反映心室去極化和復極化所需的時間。QT間期延長的主要原因是心室肌動作電位時間的延長[6]。我國目前尚無定義QT間期延長的統一標準。美國心臟協會/美國心臟病學學會2010年發表的院內獲得性長QT間期綜合征防治建議中推薦，QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論女性還是男性，QTc＞500 ms都屬于明顯的異常[7]。引起QT間期延長危險因素主要有：使用或合用延長QT間期的藥物、高齡、心臟疾病、電解質紊亂、先天性長QT間期綜合征家族史等。藥物導致的QT間期延長的產生主要由于藥物對快鉀通道的阻斷，引起外向鉀電流的減少，導致動作電位3期快速復極延遲，可增加患者發生尖端扭轉型室性心動過速的風險。

在臨床上，因藥物引起患者出現QT間期延長的案例有很多，且具有潛在的致死危害，已經引起醫學界的重視和關注。冉拓耀等[8]報道1例患者服用哌柏西利膠囊后出現QT間期延長不良反應。唐文誠等[9]報道了1例患者服用西酞普蘭后出現QTc間期延長的不良反應。李陸等[10]回顧性分析了國內外關于喹諾酮類藥物致QT間期延長的病例報道38篇，結果顯示不良反應出現的時間平均在用藥后32.7 h，QT間期平均延長147 ms，64%的患者出現了尖端扭轉型室性心動過速。

喹諾酮類藥物導致QT間期延長的作用機制說法不一。有些學者認為，喹諾酮類藥物通過干擾HEGR基因來達到阻斷心臟電壓門控通道IKr、延長QT間期作用[10]。另有學者認為[11]，喹諾酮類藥物引起QT間期延長的發病機制是在K+、Na+、Ca2+離子通道共同作用下實現的，即：①藥物阻斷心肌細胞K+通道，心肌細胞動作電位延長，QT間期延長；② 增加心肌細胞Na+和Ca2+的內流，延長動作電位時間，QT間期延長。喹諾酮類藥物致QT間期延長的不良反應與患者年齡、性別及合并疾病等因素有關，選用該類藥物前，臨床藥師應充分評估患者的風險與獲益，給予醫師合理化用藥建議并對患者實施用藥監護。

西酞普蘭是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），能阻斷心臟HERG基因編碼的K+通道，延長動作電位的時程，引起QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速風險升高[12]。美國FDA曾2次對艾司西酞普蘭可能導致QTc延長和尖端扭轉型室性心動過速發出警告[13-14]，英國MHRA和加拿大衛生部隨后也發布了關于西酞普蘭誘導QT間期延長的警告[15-16]。西酞普蘭導致的QT間期延長可能與藥物劑量有關[17]，美國FDA警告氫溴酸西酞普蘭最高劑量不可高于40 mg·d-1，我國艾司西酞普蘭說明書明確指出65歲以上的老年患者，最大劑量不應超過10 mg·d-1。

2.3 藥物致QT間期延長治療建議

藥物引起QT間期延長時，首要措施是立即停止可能誘發的藥物。靜脈注射硫酸鎂是用于藥物獲得性長QT間期綜合征的一線藥物，其機制可能與激活Na+/K+-ATP酶，使細胞內K+濃度增加有關。無論患者血清鎂的水平如何，都應立即靜脈給予硫酸鎂，首選以硫酸鎂1～2 g加入5%葡萄糖液稀釋至10 mL，5～20 min靜脈注射。獲得性長QT間期綜合征致尖端扭轉型室性心動過速時往往合并低血鉀，藥物和低血鉀協同可使尖端扭轉型室性心動過速的發生率增加，故需補鉀。《獲得性長QT間期綜合征的防治建議》[18]（2010年）中指出，建議將血鉀水平保持在4.5～5.0 mmol·L-1。

3 小結

有潛在的延長心臟QT間期作用的藥物，并不意味著臨床中就不能使用這些藥物，使用前應對患者進行風險-效益評估。給患者開具此類藥物時，尤其是有心臟病病史、高齡和女性患者，需定期進行心電圖或24 h動態心電圖監測。一旦發生QT間期延長等不良反應，應立即停止可疑藥物，選擇替代藥物治療。進行連續的QTc間期監測，注意鉀離子、鎂離子等水平。針對患有基礎心臟疾病的高危患者，臨床藥師應仔細篩選治療藥物。用藥后實施藥學監護，對患者及家屬進行用藥教育，避免不良反應的發生。