非小細胞肺癌靶向治療固定劑量持續給藥模式的利與弊

馬進安，吳元強*，馬弋然，顏苗（.中南大學湘雅二醫院腫瘤科，長沙 400；.南華大學衡陽醫學院臨床學系，湖南 衡陽 400；.中南大學湘雅二醫院藥學部，長沙 400）

惡性腫瘤的治療模式為綜合治療，其方法包括傳統的外科手術、放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療、免疫治療、微環境調節劑（多靶點抗血管生成藥物）等，需要根據腫瘤分期以及患者的身體狀況等因素綜合評估，選擇合理的組合方式進行治療，并在病情變化過程中適當調整治療策略。因此，精準治療和個體化治療尤為重要，此決策過程最好由MDT（multi-disciplinary Treatment）團隊完成。精準治療是指通過新的基因檢測技術分析腫瘤基因突變信息，依據個人基因信息為癌癥患者制訂個體化的治療方案和其他聯合治療方案[1]。我國專家對精準治療的定義進行了升華，認為是集合現代科技手段與傳統醫學方法，科學認識人體機能和疾病本質，以最有效、最安全、最經濟的醫療服務獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫學范疇[2]。

精準治療主要包括靶向治療，其藥物一般指專門針對惡性腫瘤驅動突變設計研發的小分子抑制劑，較傳統化療藥物高效低毒，其出現是腫瘤藥物治療史上里程碑式的事件，但其繼發性耐藥仍然不可避免。伊馬替尼由瑞士諾華公司開發，是全球第一個上市的靶向治療藥物，為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要阻斷BCR-ABL、c-Kit蛋白活性，2000年首先獲批用于治療慢性粒細胞白血病，2002年獲批治療不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤。伊馬替尼的成功極大地帶動了各種TKI藥物的研發。第二個靶向治療藥物則為針對表皮生長因子受體（EGFR）的TKI吉非替尼，由英國阿斯利康公司研發，于2003年上市，用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）。EGFR突變的發現同樣給東亞人NSCLC的治療帶來了革命性的改變。NSCLC仍然是世界范圍內致死率最高的惡性腫瘤，研發投入較多，針對EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合等各種靶點的TKI類藥物發展迅速，上市了多種靶向藥物。

靶向藥物的治療靶點精準，毒副作用明顯低于傳統化療藥物，但其給藥劑量卻沿襲了傳統化療“the more the better”的理念，采用接近于最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）的固定劑量給藥模式，持續至患者不能耐受或疾病進展。靶向治療固定劑量持續給藥模式最大的好處就是臨床使用方便，但其不合理性未得到應有的重視。就NSCLC來說，目前靶向治療固定劑量持續給藥模式存在的弊端主要集中在藥物劑量不精準帶來的療效受損、遠期安全性和藥物經濟性方面。

因此，筆者剖析了NSCLC靶向治療固定劑量給藥模式的弊端，以期為優化臨床治療劑量、更好地踐行個體化治療提供思路。

1 靶向治療現行劑量給藥的合理性分析

靶向治療固定劑量持續給藥模式是否合理，一直是臨床醫師和藥師糾結的問題。中南大學周宏灝院士研究發現肝藥酶表型不同的患者，其藥物代謝與藥效也是不同的，臨床最好根據不同的遺傳學表型選擇不同的藥物和劑量[3]。其實東西方人群最顯著的遺傳學差異是乙醛脫氫酶2（ALDH2）的基因多態性，導致的典型表現就是“亞洲紅”（Asian Flush），ALDH2顯著影響人體肝臟的解酒與解毒功能[4]。東亞人群40%～45%為ALDH2突變型，而西方人群僅約5%為突變型，說明不同人種之間的遺傳學差異顯著，對藥物的反應也不同。即使人種相同，患者個體之間的體重、體表面積也存在較大差異，因此，所有患者均采用同一固定劑量給與靶向治療藥物是欠合理的。

傳統化療藥毒副作用明顯，其劑量按體表面積給藥或體重計算，包括口服化療藥，這是普遍接受的給藥模式。真實世界中，多數中國醫師認為參考國外標準，中國患者化療、放療的耐受性要相對低于西方人，這可能與體質、ALDH2的基因多態性等多種因素有關。西方人體重明顯大于東亞人，美國成年人平均體重男性為89 kg、女性為80 kg[5]，而中國人平均體重男性為66.2 kg、女性為57.3 kg[6]。由此可見，參照體表面積或體重給藥的傳統標準，靶向治療固定劑量持續給藥導致中國人較西方人靶向藥物單位治療劑量更高，治療強度更大。綜合分析，中國人靶向治療藥物和西方人相比可能“過量”了，日本、韓國等東亞國家數據的參考性要優于西方，當然，最可靠的標準應該是參照中國人自己的藥理及療效數據來制訂。

2 EGFR-TKIs固定劑量給藥模式的疑點

2.1 EGFR-TKIs初始治療增量不增效，副作用較大者減量反而增效

吉非替尼的常規使用劑量為250 mg·d-1，小樣本回顧性分析顯示，吉非替尼250 mg初始治療EGFR基因突變陽性EGFRm+NSCLC的患者，增加劑量至500 mg并不能延長無進展生存期（PFS）以及總生存期（OS），其中位無進展生存期（mPFS）（14.37個月vs10.50個月）、中位總生存期（mOS）（28.47個月vs18.33個月）隨著劑量的增加反而縮短[7]。AURA研究中，80 mg·d-1vs160 mg·d-1奧希替尼一線治療EGFRm+晚期及轉移性NSCLC患者，mPFS為22.1個月vs19.3個月，大劑量患者的mPFS絕對值反而略小[8]。由此可見，吉非替尼、奧希替尼初治時增加劑量可能會因副作用增加而抵消PFS獲益。EGFR-TKIs靶向治療晚期NSCLC，初始治療時在安全治療窗范圍內選擇可耐受的較大劑量不提高療效，甚至降低療效。

NEJ002 研究的回顧性分析發現，不能耐受吉非替尼250 mg qd的晚期NSCLC患者調整為250 mg qod后，減量組的mPFS為11.8個月，mOS為32.7個月，優于未減量組的9.9個月和25.3個月[9]。一項回顧性分析也顯示，因吉非替尼毒性而減量的患者其預后明顯優于一直口服標準劑量250 mg的患者，其mPFS為14.0個月vs10.6個月，mOS為54.5個月vs29.6個月[10]。二代EGFR-TKI因為其泛EGFR靶點及不具備突變選擇性，副作用較大，阿法替尼的臨床研究顯示，49%的患者因為其毒副作用需要減量[11]，而ARCHER1050國際多中心Ⅲ期臨床研究顯示，超過 60%的患者因為達可替尼的毒副作用需要減量[12]，這說明其選擇的Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）過高，最后則導致藥品上市說明書的劑量過高，由此可見化療時代“the more the better”的指導思想存在問題。研究發現，達可替尼減量至 30 mg·d-1甚至15 mg·d-1的患者與一直口服45 mg·d-1未減量的患者比較，其客觀緩解率（ORR）相似（79.3%vs74.9%），mPFS為16.6個月vs14.7個月，mOS達37個月，顯著優于未減量患者的22個月[12]。以上研究數據說明EGFRm+NSCLC患者因為毒副作用減量反而增加遠期療效，延長OS。所以，晚期NSCLC目前EGFR-TKIs的使用劑量欠合理，亟待進一步優化。

2.2 EGFR-TKI初治時減量未必減效，繼發性耐藥后再加量治療仍有效

小樣本研究發現，超低劑量的厄洛替尼25 mg·d-1（1/6說明書劑量）初始治療EGFRm+NSCLC的ORR為71.5%，mPFS為17.0個月，而厄洛替尼150 mg·d-1的OPTIMAL 研究ORR為82.9%，PFS為13.7個月，EURTAC研究ORR為 55.0%，PFS為9.7個月[13]。此結果提示厄洛替尼初始治療時起始低劑量并不會降低ORR與mPFS，但目前循證醫學證據不足。然而，上市后藥物的劑量優化，主要依靠臨床醫師和藥師主導的研究者發起的臨床研究，但一般很難獲得研發廠家的充分支持，難以進行大規模的臨床研究，導致研究結果的循證醫學證據等級較低，難以進入指南或者規范以指導廣大的基層醫師與患者。厄洛替尼的低劑量起始治療方案能否推廣到其他EGFR-TKIs有待進一步探索。

吉非替尼常規劑量繼發性耐藥后再加量治療仍有效。20例吉非替尼常規劑量250 mg初始治療的PFS大于6個月的晚期NSCLC患者，疾病進展（progressive disease，PD）后再按 375 mg·d-1→PD→500 mg·d-1→PD→625 mg·d-1→PD→750 mg·d-1→PD→875 mg·d-1→PD→1000 mg·d-1漸進模式加量給藥，疾病控制率（DCR）可達65%，耐藥后加量治療可繼續再獲9.1個月的總PFS，不良反應僅為輕度皮疹與腹瀉。可見常規劑量EGFR-TKI耐藥后通過增加劑量可以獲得腫瘤再次控制甚至部分緩解[14]。目前NCCN指南和CSCO指南對于第三代EGFR-TKIs治療耐藥后緩慢進展的患者，也推薦原EGFR-TKIs的繼續治療[15]。

2.3 三代EGFR-TKIs劑量與治療模式的優化潛力

三代EGFR-TKIs選擇性抑制EGFR突變激酶，對野生型抑制活性較弱，毒性更小，目前已經在國內獲批的包括奧希替尼（osimertinib）、阿美替尼（almolertinib）、伏美替尼（furmonertinib）。雖然沒有頭對頭直接比較的研究，但間接比較發現國產阿美替尼、伏美替尼療效不劣于進口的奧希替尼（二線治療PFS 10.1個月vs12.3個月vs9.6個月；一線治療PFS 18.9個月vs19.3個月vs20.8個月），安全性卻更好[16-18]。基于靶向治療藥物在晚期 NSCLC 應用和研究中發現的現象及問題，如何選擇合適的初始治療劑量，如何確定合理的給藥模式，值得探索。如何優化當今的固定劑量給藥模式，延長 EGFR-TKIs 單藥一線治療的有效控制時間是獲得更長OS的突破點。三代EGFR-TKIs是目前治療EGFRm+晚期NSCLC的主流選擇，下面筆者以阿美替尼的研究數據考量其Ⅱ期推薦劑量（RP2D），并分析其給藥模式是否可以優化。

阿美替尼Ⅰ期臨床研究的劑量遞增試驗和擴展期研究數據見表1[19]。擴展期研究發現55 mg、110 mg、220 mg三個劑量組之間ORR差異沒有統計學意義，最終選擇110 mg作為RP2D進一步研究。阿美替尼Ⅱ期臨床試驗（APOLLO）中，110 mg二線治療安全性和耐受性良好，89.8%的受試者發生了至少一次不良事件（adverse event，AE），3級以上研究藥物相關AE發生率為18.0%，7.8%的受試者發生與研究藥物有關的嚴重不良事件（SAE）[20]。而阿美替尼Ⅲ期臨床試驗（AENEAS）中[17]，110 mg劑量一線治療的受試者中高達98.6%的人發生了至少一次AE，3級以上AE發生率為36.4%，22.0%的受試者發生至少一次SAE，5例受試者（2.3%）出現死亡。Ⅲ期臨床研究發現阿美替尼的毒副作用較Ⅱ期有所增加，可能與二線患者曾使用過一代、二代EGFR-TKIs導致其耐受性更好，以及與Ⅲ期研究中阿美替尼的更長程一線使用有關。

阿美替尼Ⅰ期研究數據顯示EGFR-TKIs并不是劑量越高ORR越高，選擇低劑量的55 mg作為RP2D也是可行的。盡管阿美替尼毒副作用相對較小，但長程使用時相關毒副作用會有所增加，尚需要臨床重視。眾所周知，藥物低劑量起始逐漸加量可以明顯提高患者的耐受性，這種策略在非腫瘤慢性病患者初始治療用藥時經常使用。如果打破當前的固定劑量給藥模式，創新性采用動態給藥模式，如阿美替尼55 mg→PD→110 mg→PD→220 mg的劑量漸進遞增模式給藥，理論上毒副作用更小，患者可更好地耐受，總的單藥治療有效控制時間獲得延長。

3 ALK-TKIs固定劑量給藥的疑點

固定劑量給藥模式的弊端在ALK-TKI靶向治療ALK+晚期 NSCLC 時也同樣存在，而且更為明顯。ASCEND-8 研究比較了色瑞替尼 450 mg·d-1（與食物同服）和 750 mg·d-1（空腹）治療ALK+晚期 NSCLC的療效，450 mg·d-1組的mPFS為17.6個月，顯著長于750 mg·d-1組的6.7個月，且副作用明顯減少[21]。目前色瑞替尼的說明書已經調整為 450 mg·d-1，與食物同服。一項回顧性研究色瑞替尼治療 ALK+晚期NSCLC的Ⅰ期臨床數據發現，19例患者分別口服300vs450vs600vs750 mg·d-1，其ORR分別為100%vs50%vs50%vs33%，DCR分別為100%vs67%vs50%vs67%，劑量越大，ORR與DCR越差[22]。

基于藥品輔料十二烷基硫酸鈉（SLS）安全標準在世界不同地區間的差異性，ALK-TKI阿來替尼治療ALK+晚期NSCLC，其日本說明書推薦劑量為300 mg bid [受限于SLS而并非阿來替尼的劑量限制性毒性（DLT）]，而包括中國在內的其他國家的說明書均推薦600 mg bid。全球范圍內開展的ALEX研究（除日本）阿來替尼600 mg bid組的 mPFS為34.8個月（INV）[23]，基于日本人群的J-ALEX臨床研究阿來替尼 300 mg bid組的mPFS 為34.1個月（BIRC）[24]，日本真實世界回顧性研究數據顯示阿來替尼300 mg bid的mPFS為 40.1個月[25]。由此可見，阿來替尼300 mg bid 的療效并不劣于600 mg bid。醫療費用對患者家庭和整個社會來說是一個巨大的經濟負擔，這意味著靶向治療必然要考慮成本效益。在非劣效的基礎上，較低劑量由于直接成本下降，肯定更具成本效益。此外，較低劑量帶來更小的毒性，減少了后續治療和住院，從而減少了間接成本，使阿來替尼300 mg bid的給藥劑量更具成本效益。

4 其他靶向藥物給藥模式的疑點

K-Ras突變是NSCLC常見的基因突變，2021年5月美國FDA加速批準了首個治療K-Ras（p.G12C）基因突變型 NSCLC的靶向藥物Sotorasib（索托拉西布）上市[26]。雖然FDA 批準的為高劑量960 mg，但其臨床研究數據顯示低劑量組和高劑量組在藥物暴露量、目標靶點飽和度和ORR方面表現相似，因此FDA明確要求在藥品上市后繼續開展相關試驗，研究低劑量是否也具有相似的臨床效果。其研發公司安進（AMGEN）在2022年啟動了臨床研究，以探索Sotorasib 960 mg qdvs240 mg qd的療效差異。批準Sotorasib上市的同時要求再開展劑量選擇的臨床試驗，說明美國 FDA 專家已開始重視靶向藥物的劑量優化。

5 NSCLC靶向治療的未來

靶向藥物的問世是腫瘤治療史上的里程碑事件，但同時帶來了一系列挑戰傳統化療時代思維的問題。“the more the better”的劑量選擇理念可能并不適用于靶向治療，因為腫瘤細胞的靶點有限，劑量增加至一定水平后并不能再繼續增強抗腫瘤活性。而且靶向藥物往往需要長期使用，一些劑量限制性毒性經過多個周期使用后才會出現，而R2PD只能反映靶向藥物短期使用的耐受性，不能充分反映長期使用的安全性，因此將最大耐受劑量作為R2PD不一定適合長程使用。

因腫瘤異質性的天然存在以及腫瘤細胞的進化潛能，其原發性和繼發性耐藥無法避免。繼發性耐藥是腫瘤細胞對藥物刺激、生存環境改變的一種適應性進化，其機制分為生物學耐藥和藥理學耐藥，前者包括靶基因的二次突變、旁路信號代償及改變、下游通路中的信號異常、組織學變化等，后者包括劑量不足、吸收和新陳代謝異常、中樞神經系統穿透不良和顱內治療失敗等[27]。從腫瘤細胞適應性進化和哲學的層面來考慮，靶向治療固定劑量持續給藥模式應該與傳統慢性病的控制不同，不宜過分追求長時間內的穩態血藥濃度，間歇給藥模式的適當“藥物假期”也許更有利于腫瘤群體的穩定以及藥物壓力下的耐藥進化[28]。為了突破耐藥的關卡，可針對繼發性耐藥機制研發新藥，這是目前的主流策略，但由于耐藥機制的復雜性，此路困難重重；其次，也可聯合其他傳統治療策略增效。針對目前固定劑量給藥模式的弊端，如何在中國人NSCLC靶向治療的療效上突破瓶頸，挖掘適合中國人的更新的理念，如按體表面積/體重給藥、聯合其他治療策略、下調藥物初始治療劑量、創新動態給藥模式、引入靶向治療繼發性耐藥預防概念等。

5.1 按體表面積/體重給藥策略

精準治療不僅要求基于基因檢測分析的靶點精準，劑量精準同樣重要，尤其是中國人群。從傳統的化療到靶向治療，劑量方面靶向治療沿襲了化療的“the more the better”策略，但卻為了給藥方便采用了不精準的固定劑量模式，放棄了傳統的按體表面積/體重精準給藥的模式。這是一個比較容易解決的問題，可以回顧性分析已經上市的靶向治療藥物的臨床研究數據來驗證是否合理。真實世界中臨床醫師則是根據自己的經驗和毒副作用進行減量調整或是相應的變通調整。其實最簡單的做法是初始治療時按體重進行分檔，如以45 kg（女性）/50 kg（男性）進行劃線，低者采用阿美替尼55 mg·d-1，高者采用110 mg·d-1，此用法類似于日本口服化療藥替吉奧以體表面積1.25/1.5 m2為標準分為三個檔次給藥。

5.2 聯合傳統治療策略

傳統的化療、放療、微環境調節劑與EGFRTKIs的抗癌作用機制完全不同，靶向治療與它們的聯合治療理論上可以增效，并已經取得一定的臨床研究進展[29-31]，但這種聯合治療帶來的毒副作用也更為明顯。直接的“1+1”聯合模式可以提高ORR、PFS等近期療效指標，但對于遠期療效OS來說尚未完全確立，而且明顯增加安全性問題和經濟負擔。基于毒副作用的考慮，打破常規，“0.75+0.75”“0.75+0.5”“0.5+0.5”等的聯合模式值得探索。但EGFR-TKIs與PD-1單抗免疫治療的聯合在安全性上遭遇了“滑鐵盧”，奧希替尼與帕博利珠單抗聯合治療，其間質性肺炎的發生率達到了34%[32]。理論上EGFR-TKIs靶向治療可提高ORR，PD-1單抗免疫治療可提高OS，但現實中的強強聯合卻不盡如人意。脫離藥物的使用劑量談毒性顯然不可取，“0.75+0.25”的聯合模式可否打破桎梏值得思量。

5.3 下調靶向藥物初始治療劑量策略

肺癌TKI類藥物劑量治療窗比較大，Ⅰ、Ⅱ期NSCLC臨床數據顯示隨著TKIs劑量的不斷增加，ORR出現不升反降的異常現象。NSCLC 靶向藥物初始治療時選擇合適的劑量非常重要，可使其在保障不降低療效的前提下，既減少了毒副作用，又節約了醫療成本。與傳統化療的結果相反，靶向藥物給藥時合理選擇低劑量起始治療 NSCLC似乎更有利于延長患者的PFS與OS，這是抗腫瘤治療的最終目的。由此可見，TKIs有著降低起始治療劑量的空間，值得進一步探索。

5.4 創新動態給藥模式策略

既然靶向藥物治療固定劑量持續給藥模式存在不合理性，那么動態給藥模式就值得探索。從ARCHER1050等研究結果來看，緣于毒副作用等安全性問題，被動下調治療劑量的患者生存獲益顯著。NSCLC的EGFR-TKIs治療一般在2～3個月進入平臺期，ALK-TKIs一般在6個月左右達穩態，腫瘤難以持續縮小，臨床醫師和藥師能否化被動為主動，在療效達穩態后主動下調維持劑量。例如培美曲塞聯合鉑類雙藥化療治療肺癌4個周期后，主動改為單藥培美曲塞維持治療，甚至延長培美曲塞的間隔時間。靶向藥物的負荷劑量+維持劑量給藥模式與化療的足量+單藥維持給藥模式異曲同工，理論上可延長患者PFS甚至OS。

EGFR-TKIs繼發性耐藥時，幾乎均伴隨著藥理學耐藥，通過再加量可在一定程度上突破耐藥，初始治療采用低劑量也為繼發性耐藥后在安全治療窗范圍內漸進倍增加量治療提供了可能。鑒于EGFR-TKIs、ALK-TKIs前期臨床研究中的ORR高效性，直接低劑量起始并持續給藥，臨床復診療效評估出現腫瘤體積緩慢增大或者血液ctDNA升高而未達到疾病進展標準時，予以劑量漸進倍增給藥模式治療，極大可能會延長TKIs的單藥控制時間，也就意味著延長PFS甚至OS。

5.5 引入繼發性耐藥的預防概念

EGFR-TKIs繼發性耐藥是必然事件，本團隊于2014年提出過繼發性耐藥的預防概念及對策[33]。“上醫治未病”是傳統中醫藥的理念精髓，NSCLC患者氣陰兩虛、熱毒郁結是其主要病機，中醫治療的治則主要是益氣養陰。在真實臨床實踐中，本團隊的“益氣養陰抗突變”復方與NSCLC的EGFR-TKI靶向治療同時使用，具有一定的臨床獲益[34]。

6 小結與展望

靶向治療藥物是實施精準治療概念的主要藥物，以循證醫學證據為基礎，以個體化精準治療理念為指導，力求最有效、最安全、最經濟的目標。醫師與藥師基于臨床觀察及經驗發現的特殊問題，需要開展臨床研究進行驗證，任重道遠。研發廠家對有效性和自身的經濟效益最為重視，藥品上市為第一要務，安全性次之，不愿投入過多的經濟力量支持臨床的劑量與療效優化研究。作為代表國家審批管理藥品的國家藥品監督管理局（NMPA），在監管的同時，希望跳出傳統思維的框架，創造性地提出符合中國人種與民族特性的標準，比如要求阿來替尼在中國的上市研究設置300 mg bid的劑量組。如果NMPA能夠要求申辦方的靶向治療藥物上市研究，提供額外的或自行分析基于體表面積/體重的劑量強度與療效數據的相關性，則更具中國特色。國家醫保在中國醫療改革中的作用越來越重要，在DRG付費全面鋪開的大背景下，參與并支持臨床醫師和藥師開展具有中國特色的藥物經濟學研究至關重要，也是管理上的創新。中國靶向藥物的精準治療還需要NMPA、國家醫保、臨床醫師和藥師的共同努力。