四環素類藥物致DRESS綜合征的文獻分析

王樟根，周峰，周曉峰，郭妍*，劉瓊*（.中國人民解放軍總醫院海南醫院藥劑科，海南 三亞 57000；.中國人民解放軍總醫院海南醫院醫療保障中心，海南 三亞 57000）

四環素類藥物對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、立克次體、衣原體、瘧原蟲、支原體等具有活性，是一種廣譜抗菌藥物[1]。其作用機制是通過與核糖體30S亞基結合來抑制細菌蛋白質的合成，臨床主要用于治療尋常痤瘡和布魯菌、衣原體、霍亂弧菌等不常見病原體引起的感染[2]。四環素類藥物常見的不良反應有陰道念珠菌病和服藥后胃腸道不適等[3]，而DRESS綜合征相對罕見。DRESS綜合征是一種嚴重的藥疹，其特征是發熱、皮疹、面部水腫、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞增多、器官受累等，發病率在千分之一至萬分之一，病死率高達10%[4-5]。DRESS綜合征最常見的致敏藥物是別嘌醇、抗癲癇藥和抗菌藥物[6]，目前國內文獻報道引發DRESS綜合征的抗菌藥物主要有復方磺胺甲噁唑[7]、鹽酸萬古霉素[8]、頭孢菌素[9]等，但是未見關于四環素類藥物的相關報道。近年來，隨著四環素類藥物廣泛應用，四環素類藥物導致DRESS綜合征也陸續有國外文獻報道。通過對收集到的四環素類藥物致DRESS綜合征的29篇文獻報道進行回顧性分析，總結其臨床特點，旨在引起臨床用藥關注，為四環素類藥物的臨床安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2022年11月30日。中文主題詞：“四環素”“伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹綜合征”“DRESS綜合征”“藥物超敏綜合征”；英文主題詞：“Tetracyclines”“Drug Hypersensitivity Syndromes”，采取主題詞與自由詞相結合的方法檢索，以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略Fig 1 PubMed retrieval strategy

1.2 納排標準

納入標準：① 國內外公開發表的文獻報道，不限語種；② 致DRESS綜合征不良反應與四環素類藥物相關，并符合我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中關聯性評價標準；③ 文獻報道中記載患者信息、出現DRESS綜合征后的治療和轉歸信息較為完整。排除標準：① 綜述、論著和重復文獻；② 病歷信息不完整的文獻，不相關文獻，數據不明確、無法獲取原文的文獻。

1.3 方法

詳細閱讀32例個案報道，分別對患者性別、年齡、原發疾病、致敏藥物、用藥時間、聯合用藥、臨床癥狀、累及器官、外周血嗜酸性粒細胞、治療措施、轉歸、關聯性評價等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 患者的一般情況

檢索到符合納入標準的文獻29篇，共32例四環素類藥物致DRESS綜合征病例報告[4，10-37]。其中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%）；32例患者中除去文獻[10]男性患者年齡未知，其余31例患者的平均年齡為（28.42±15.81）歲，最大年齡78歲，最小年齡13歲；所有病例中30歲以下患者20例，大于60歲1例[11]，本研究32例患者的原患疾病：痤瘡19例[12-30]，肺炎1例[11]，膀胱炎1例[4]，呼吸道感染1例[31]，口腔周皮炎1例[32]，慢性結節病1例[33]，毛囊炎3例[10，34-35]，瘧疾1例[23]，預防瘧疾1例[36]，未提供原患疾病3例[23，37]。

2.2 導致DRESS綜合征的四環素類藥品種類、數量以及DRESS綜合征的死亡人數

在調查的所有病例中，導致DRESS綜合征的四環素類藥物共有兩種，分別是米諾環素和多西環素。其中米諾環素誘發的有29例[4，10-19，21-23，25-35，37]，多西環素誘發的有3例[20，24，36]。此外，引起因DRESS綜合征而死亡的藥物均是米諾環素，共計6例[13，14，17，23，32，35]。

2.3 四環素類藥物使用情況與DRESS綜合征發生時間

本研究32例患者29例患者使用米諾環素，3例使用多西環素。32例患者中有 5例聯合用藥，1例聯用孟魯司特鈉、氫氯噻嗪、喹那普利，1例聯用螺內酯，1例聯用利福平，1例聯用阿德拉、喹硫平，1例聯合局部治療（維生素A酸+紅霉素）。在發生DRESS綜合征患者中，6例用藥時間未提供，剩余26例不良反應發生時間最短為用藥后7 d[12]，最長為用藥后77 d[17]，潛伏期均值（27.35±13.76）d，24例患者在用藥14 d之后出現不良反應。詳見表1。

表1 四環素類藥物致DRESS綜合征文獻病例資料Tab 1 Literature and case data of DRESS syndrome caused by tetracyclines

2.4 四環素類藥物致DRESS綜合征的臨床表現與實驗室檢查

四環素類藥物致DRESS綜合征的典型臨床表現主要有廣泛皮疹、發熱、面部水腫、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞增高及多臟器功能受累。32例患者出現斑丘疹等皮膚癥狀（27例）、發熱（26例）、面部或眼眶等皮膚水腫（22例）、淋巴結腫大（20例）、呼吸困難（5例）、惡心（4例）、胸痛（3例）、心力衰竭（2例）、低血壓（2例）、呼吸窘迫（1例）、呼吸衰竭（2例）、休克（2例）、小腿腫脹（1例）、運動功能減退（1例）、運動障礙（1例）、心周積液（1例）、心悸（1例）。32例患者中，最常見的受累器官為肝臟（23例），其次是心臟（12例），腎（7例），肺（7例），甲狀腺（4例），腦（2例），脾臟（1例），未提及（1例）；累及三個臟器、兩個臟器及一個臟器的分別有7例、10例及13例，有1例患者未提及累及的臟器；實驗室檢查表現為患者嗜酸性粒細胞增高（25例），肝功能損傷（23例），腎功能損傷（7例），肺部影像學改變（7例），心肌炎（12例）。見表1。

2.5 臨床處理、預后及轉歸

32例患者入院后均停用可疑致敏藥物。22例予以皮質類固醇治療；6例予以皮質類固醇+免疫調節劑治療；1例予以皮質類固醇+抗過敏治療；1例單獨予以免疫抑制劑治療；1例予以抗過敏治療，在病情惡化48 h后才予以皮質類固醇治療；1例未提及治療措施。治療后21例好轉，4例死于心臟受累，2例死于多器官衰竭，2例患者同時出現甲狀腺功能障礙和1型糖尿病，1例出現1型糖尿病，1例患者好轉后復發，1例患者皮質類固醇戒斷失敗。見表1。

2.6 不良反應關聯性評價

依照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》規定，對本文29篇（32例）個案報道中不良反應的嚴重程度及與致敏藥物的相關性進行評價，32例患者，其關聯性評價為“可能”有6例，“很可能”有26例，見表1。

3 討論

3.1 不良反應影響因素分析

目前，國內未見到關于四環素類藥物致DRESS綜合征不良反應的個案報道，本研究共納入檢索到符合標準的文獻29篇[4，10-37]，均為國外的病例報告。統計結果表明，32例患者的原患疾病中痤瘡19例，提示在四環素類藥物致DRESS綜合征患者的原發病中痤瘡構成比最高，可能的原因是：四環素類藥物有效且成本低，是治療痤瘡最常用的口服抗菌藥物之一[38]；米諾環素作為第二代半合成四環素類，主要用于治療尋常痤瘡[1]。32例患者中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%），提示在四環素類藥物致DRESS綜合征患者中女性構成比遠高于男性，可能的原因是：粉刺作為痤瘡的一種，在青少年和成人女性中常見[39-41]。病例中30歲以下的患者20例（64.52%），提示在四環素類藥物致DRESS綜合征患者中30歲以下年齡段構成比最高，可能的原因是：四環素類藥物主要適應證就是痤瘡；在青春期中身體激素環境的變化改變了皮脂腺功能，皮脂腺單位內細菌過度生長導致痤瘡的發生[41]。DRESS綜合征發生在應用四環素類藥物后的7～77 d，其中24例患者在用藥14 d之后出現不良反應，這與文獻[42]報道DRESS綜合征通常在接觸致敏藥物后 2～6 周發生的結果基本一致。提示醫師在臨床治療使用四環素類藥物時需要注意DRESS綜合征的發生，特別是在用藥后14～77 d內需密切關注患者是否出現發熱、皮疹、面部水腫、嗜酸性粒細胞增高等DRESS綜合征的相關臨床表現。此外，醫師還應詳細詢問患者的用藥史，特別是接診伴有嗜酸性粒細胞增高的皮疹發熱患者，盡早對DRESS綜合征進行確診并及時停用致敏藥物并予以激素治療。

3.2 米諾環素和多西環素致DRESS綜合征分析

米諾環素和多西環素都是第二代半合成四環素類藥物，具有相似的化學結構和抗菌譜[43]。本研究中32例DRESS綜合征患者中有29例使用米諾環素，其中6例為死亡病例；3例使用多西環素，經治療后患者全部康復。臨床在應用米諾環素或者多西環素時，尤其是年輕患者，必須問詢患者的過敏史、用藥史，結合患者病情個體化用藥，加強用藥監護與管理。

3.3 米諾環素和多西環素致DRESS綜合征的臨床治療與轉歸

本研究中發現皮質類固醇未及時應用會導致患者預后較差[23]，皮質類固醇過早地停藥或者減量會導致患者DRESS綜合征復發[21，23，32]或者病情惡化[13，17，21，23，35-36]。DRESS綜合征是對藥物及其代謝產物的超敏反應，它是藥物特異性免疫應答和抗病毒免疫應答之間相互作用的結果[44]。DRESS臨床特征為發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、淋巴結腫大，可能累及心臟、肺和腎臟等[25]，主要治療方案包括停用致敏藥物、使用皮質類固醇治療、支持性護理，其他給藥方案包括注射用環磷酰胺、免疫球蛋白、口服環孢素等[45]。DRESS綜合征治療中最重要的是停用可疑的致敏藥物，對于輕度DRESS綜合征患者，可予局部皮質類固醇和支持性護理；對于重度DRESS綜合征患者，全身皮質類固醇是主要的治療方法[20]。全身皮質類固醇以1 mg/（kg·d）潑尼松的等效劑量開始，在3～6個月內逐漸減量[45]。本研究中32例四環素類藥物致DRESS綜合征患者伴有內臟受累，最常見的受累器官是肝臟，其次是心臟、腎臟、肺等，但其中心肌炎極易引發重癥，導致患者死亡。32例四環素類藥物致DRESS綜合征的患者，入院治療后均停用致敏藥物，大部分患者經及時予以皮質類固醇、免疫調節劑、抗過敏等治療后恢復。部分患者由于未能及時予以皮質類固醇或者過早停用或減量皮質內固醇，出現DRESS綜合征復發、自身免疫性疾病或者死亡的情況。對于四環素類藥物引起DRESS綜合征的患者，醫護人員在治療過程中要密切關注患者體溫、皮疹、面部水腫情況，尤其注意患者是否出現缺氧、胸痛、呼吸衰竭等癥狀，密切監測肝腎、心臟、肺等內臟功能。對于重癥患者，尤其是呼吸系統受累以及心臟受累的患者引發的呼吸困難、射血分數下降，還需予以心肺支持，使用主動脈內球囊反搏泵等治療。

綜上所述，四環素類藥物致DRESS綜合征比較罕見。DRESS綜合征引發的心肌炎是一種潛在的嚴重威脅生命的并發癥。DRESS綜合征最初通常表現為與其他類型的藥疹無法區分的麻疹樣皮疹，此外，由于潛伏期相對較長，以及始發藥物停止后持續時間較長，這些癥狀通常不被認為與藥物有關。DRESS綜合征患者也需要監測自身免疫性疾病等長期后遺癥，DRESS綜合征的延遲并發癥可能會導致多種自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺炎[15，22]、1型糖尿病[15，22，36]。DRESS綜合征早期診斷、停藥和皮質類固醇治療可以挽救嚴重疾病患者的生命，因此臨床醫師和臨床藥師對四環素類藥物導致DRESS綜合征的總體認識非常重要，同時提高DRESS綜合征的早期識別和治療能力對延緩疾病進展、挽救患者生命具有重要意義。本研究建立在個案報道的基礎上，由于四環素類藥物臨床已經較少使用，主要適應證是痤瘡，在年輕人群中多見，女性居多，得出的結論有一定局限性。