透析中運動對提高血液透析患者透析充分性和溶質清除率效果的Meta分析

羅細菊 劉一秀 鄧思妍 陳靜 胡化剛 姜小梅

(1.蘇州大學蘇州醫學院護理學院,江蘇 蘇州 215006;2.蘇州大學附屬第二醫院腎內科血液透析中心,江蘇 蘇州 215006)

多數慢性腎臟病患者最終會發展到需要進行腎臟替代療法以維持生命的終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)階段。血液透析(hemodialysis,HD)是最常用的腎臟替代療法,87%的ESRD患者接受了這種治療方式[1]。據報道,2010年全球有262萬人接受透析治療,預計到2030年此數據將會增加至540萬人[1]。我國2020年有登記在冊的維持性HD患者63.2萬人,且每年新增的HD患者數量仍在快速增加[2]。透析充分性是指通過HD能有效地清除尿毒癥患者體內潴留的水分和尿毒癥毒素,使各種并發癥得以有效控制,患者預后良好的程度[3]。透析充分性是評價HD效率的常用評價指標,也是患者死亡率的獨立預測因子[3-5]。單室尿素清除指數(single pool clearance index,spKt/V,K指透析器有效尿素清除率,t指透析時間,V指尿素分布容積)是目前臨床上評價血液透析充分性的常用指標;尿素減少率(urea reduction ratio,URR)是透析中尿素清除率的一個量化公式[3-4]。HD主要目的是去除細胞內的溶質,如鉀、肌酐、尿素和磷酸鹽,而透析過程中外周血管的收縮可能會導致上述溶質清除率下降,透析充分性低,從而影響患者預后[6]。血清鈣、磷水平是反映HD患者慢性腎臟病-骨礦物質代謝紊亂的核心指標,與患者長期預后和生活質量密切相關[3]。有研究[7]顯示:透析中運動可能會提高透析充分性和溶質清除率,但對不同溶質清除有效性的研究結果尚不一致,目前鮮見關于運動干預對提高HD患者透析充分性的指南推薦。HD患者常見的運動方式主要為有氧運動、抗阻運動和有氧結合抗阻的聯合運動[8]。本研究通過meta分析,整合現有關于不同透析中運動對改善HD患者透析充分性和溶質清除率有效性的研究,以期為提高HD患者透析充分性和溶質清除率提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 (1)研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。(2)研究對象:HD患者,年齡≥18周歲。(3)干預措施:試驗組采用透析過程中運動干預,根據HD患者主要運動方式,包括但不限于有氧運動(aerobic exercise,AE)、抗阻運動(resistance exercise,RE)、有氧聯合抗阻運動(combined aerobic and resistance exercise,CE)。對照組采用常規護理(usual care,UC)。(4)主要結局指標:spKt/V、URR。(5)次要結局指標:血清肌酐濃度、血清磷濃度、血清鉀濃度、血清鈣濃度。排除標準:經3次電子郵件聯系后仍無法獲得所需數據、干預措施在非透析過程中進行、非中英文文獻、會議摘要、無法獲取全文。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、萬方數據庫、中國知網、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫中關于透析中運動對提高HD患者透析充分性和溶質清除率效果的研究,檢索時限為建庫至2023年3月1日。采用主題詞和自由詞相結合的方式,配合手工檢索,必要時追蹤獲得文獻的參考文獻。英文檢索詞為dialysis/hemodialysis,exerci*/training/strength training/aerobic exerci*/resistance exerci*/combined exerci*,hemodialysis efficiency/dialysis efficacy/dialysis adequacy,urea reduction ratio/solute clearance rate/creatinine;中文檢索詞為透析/血液透析/、運動/鍛煉/有氧運動/抗阻運動/聯合運動、透析充分性/透析效果、尿素清除率/尿素減少率/溶質清除率/肌酐。以PubMed數據庫為例,具體檢索策略見框1(掃后文二維碼獲取)。

1.3文獻篩選和資料提取 使用EndNote X9對文獻進行管理。由2名獨立的研究者按照納入和排除標準篩選文獻并進行數據提取,如遇分歧,通過討論解決。提取資料包括第一作者、發表時間、國家、樣本量、干預措施、干預時長、每次運動時長、干預頻率、結局指標。

1.4文獻質量和證據質量評價 由2名研究人員采用Cochrane handbook 5.1推薦的Cochrane風險偏倚評估工具[9]對納入文獻的質量進行獨立評價,其內容涉及7個方面:隨機序列產生、分配隱藏、研究者和受試者盲法、評價者盲法、結果數據的完整性、選擇性報告、其他偏倚。因運動干預的特殊性,不太可能對研究者和受試者實施盲法,故只評價評估者盲法。每一個條目分“低風險”“高風險”“不清楚”。意見不一致時,與第3名研究者進行協商。如果所有條目的評價結果均為“低風險”,發生偏倚的可能性低為A級;如果某些條目的評價結果為“不清楚”且不存在“高風險”,發生偏倚的可能性中度為B級;只要有一個條目的評價結果為“高風險”,發生偏倚的可能性高為C級。本研究僅納入文獻質量等級為A級或B級的文獻。基于meta分析的結果,采用GRADE(grading of recommendations,assessment,development and evaluations)系統評價單個結局指標的證據等級,圍繞偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚5個方面進行降級,證據等級分為極低、低、中、高4個級別[10]。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本研究涉及的透析充分性及溶質清除率結局指標均為連續性計量資料,采用均數差(mean difference,MD)作為效應指標,同時計算其95%置信區間(confidence interval,95%CI)。通過I2統計量對研究資料進行異質性檢驗,若P>0.1,I2<50%,認為研究間異質性可接受,選擇固定效應模型計算合并量;若P≤0.1,I2≥50%,認為研究間異質性較大,選擇隨機效應模型計算合并量。通過亞組分析和敏感性分析探討異質性來源。同時,為探討具體運動干預措施的效果,對結局指標中納入相同運動干預研究數超過1項研究的進行亞組分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索共獲得文獻6 832篇,采用EndNote X9軟件去除重復文獻后獲得4 761篇,通過閱讀題目和摘要初篩后獲得文獻246篇。仔細閱讀全文后,根據文獻篩選標準,最終納入文獻25篇[11-35],其中,英文20篇[11-30],中文5篇[31-35]。文獻篩選流程,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征及質量評價 納入的研究開展于11個國家,共涉及1 115例患者。15篇文獻[13,15,17-18,20-21,23-25,27,29-30,32-34]采用AE,9篇文獻[11-14,16,22,26,28,31]采用RE,3篇文獻[19,30,35]采用CE。納入文獻中質量等級為A級的文獻3篇[14,17,22],其余均為B級。11篇文獻[14,16-17,20,22-23,31-35]描述了隨機分配的具體方法,5篇文獻[12,14,17,20,22]明確了分配隱藏,8篇文獻[14,17-19,22-24,27]明確了評估者盲法。納入研究基本特征及方法學質量評價,見表1。

表1 納入研究基本特征及方法學質量評價

2.3meta分析結果

2.3.1spKt/V 25項研究[11-35]報告了透析中運動對HD患者spKt/V的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間異質性較小(P=0.007,I2=44%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示:與UC相比,透析中運動可以提高HD患者spKt/V[MD=0.12,95%CI(0.10,0.15),P<0.01]。亞組分析結果顯示:透析中AE、RE和CE均能提高HD患者spKt/V,且CE的效應值最大(MD=0.17,95%CI:0.11～0.24),亞組間有統計學差異(P=0.05,I2=67.5%)。見圖2(掃后文二維碼獲取)。

2.3.2URR 6項研究[15,23,28,30,32-33]報告了透析中運動對HD患者URR的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間存在異質性(P<0.01,I2=79%),采用隨機效應模型進行分析。meta分析結果顯示:與UC相比,透析中運動可以提高HD患者URR[MD=8.68,95%CI(6.09,11.27),P<0.01]。亞組分析結果顯示:透析中AE可以提高HD患者URR。見圖3(掃后文二維碼獲取)。

2.3.3血清肌酐濃度 11項研究[11-14,16-18,21,24-25,27]報告了透析中運動對HD患者血清肌酐濃度的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間存在異質性(P<0.01,I2=76%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示:與UC相比,透析中運動可以降低HD患者血清肌酐濃度[MD=-1.13,95%CI(-2.12,-0.14),P=0.02]。但亞組分析結果顯示:透析中AE和RE對降低HD患者血清肌酐濃度效果均不明顯,亞組間無統計學差異(P=0.72,I2=0%)。見圖4(掃后文二維碼獲取)。

2.3.4血清磷濃度 5項研究[11,22,24,26-27]報告了透析中運動對HD患者血清磷濃度的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間存在異質性(P=0.005,I2=73%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示:與UC相比,尚不能認為透析中運動可以降低HD患者血清磷濃度[MD=0.06,95%CI(-0.81,0.93),P=0.89]。亞組間無統計學差異(P=0.51,I2=0%)。見圖5(掃后文二維碼獲取)。

2.3.5血清鉀濃度 7項研究[11-12,22,24-27]報告了透析中運動對HD患者血清鉀濃度的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間存在異質性(P=0.01,I2=63%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示:與UC相比,尚不能認為透析中運動可以降低HD患者血清鉀濃度[MD=-0.15,95%CI(-0.49,0.19),P=0.38]。亞組間無統計學差異(P=0.91,I2=0%)。見圖6(掃后文二維碼獲取)。

2.3.6血清鈣濃度 5項研究[11,21-22,24,27]報告了透析中運動對HD患者血清鈣濃度的影響,采用MD值進行分析,合并結果顯示:各研究間不存在異質性(P=0.72,I2=0%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示:與UC相比,尚不能認為透析中運動可以降低HD患者血清鈣濃度[MD=-0.06,95%CI(-0.26,0.13),P=0.53]。亞組間無統計學差異(P=0.21,I2=36.5%)。見圖7,掃二維碼見框1、圖2～圖7。

2.4敏感性分析 針對所有結局指標,采用逐一剔除文獻法對結果的穩定性進行敏感性分析。結果顯示:除血清肌酐清除率發生改變外,其他結局指標敏感性分析結果均穩定。血清肌酐清除率原效應量為(I2=76%,MD=-1.13,95%CI:-2.12～-0.14,P=0.02),在剔除Afshar等[13]研究后,效應量為(I2=0%,MD=-0.31,95%CI:-0.78～0.15,P=0.19)。

2.5發表偏倚分析 納入的研究均報告了spKt/V,故選擇spKt/V進行發表偏倚評估。以MD為橫坐標,SE(MD)為縱坐標,繪制spKt/V漏斗圖,圖中散點分布基本對稱,提示本研究存在發表偏倚的可能性較小,見圖8。

圖8 單室尿素清除指數(spKt/V)的偏倚分析圖

2.6GRADE證據質量評價結果 按照GRADE的5個降級因素對各結局指標進行質量評級,spKt/V和血清鈣濃度為中級,其余均為低級,見表2。

表2 meta分析結果及GRADE證據質量評價結果

3 討論

3.1透析中運動可以提高HD患者透析充分性 本研究結果顯示:透析中運動可提高HD患者spKt/V和URR。亞組分析結果顯示:透析中AE、RE和CE均能提高spKt/V。進一步比較發現,CE的效應值高于AE和RE,提示CE對提高spKt/V更有效。亞組分析結果顯示:透析中AE可以提高URR。關于透析中AE可以提高HD患者spKt/V與Ferreira等[36]研究結果一致。其原因可能為:(1)透析中運動加快了全身各器官組織(尤其是骨骼肌)血液循環的速度,提升了組織細胞內尿素等小分子溶質的轉運速度并通過透析器排出體外,有效促進尿素清除,提高了spKt/V[34]。(2)透析中運動使組織細胞內的溶質不斷提前進入血液循環,縮小了各室間溶質的濃度梯度差,糾正了各室間溶質分布不均勻的情況,減少了透析后溶質的反彈效應,進一步提高了spKt/V[35]。(3)當患者運動過程中體溫升高時,細胞膜對水溶性分子的通透性增加,促進了尿素的清除,從而提高了spKt/V[30]。AE是一種有節奏并持續進行的運動,RE是一種重復性的、不連續的無氧代謝運動。本研究納入文獻中,CE以有氧踏車聯合抗阻力運動為主,有效結合了AE和RE,比單一運動更有助于提高HD患者的spKt/V[30]。

3.2透析中運動對溶質清除率的影響不明顯 本研究結果顯示:透析中運動可以降低HD患者血清肌酐濃度。但敏感性分析結果顯示:Afshar等[13]研究影響了結果的穩定性。將此研究剔除之后重新進行meta分析,結果顯示:透析中運動干預與UC相比,差異無統計學意義(P>0.05)。分析其原因可能為Afshar等[13]研究納入的研究對象全為男性,且作者在文章中強調,未測量運動期間的透析液肌酐濃度和殘余腎功能,可能影響了研究結果。且進一步的亞組分析結果顯示:透析中AE和RE對降低血清肌酐濃度效果均不明顯。而Ferreira等[36]研究結果顯示:透析中AE可以降低HD患者血清肌酐濃度。分析與其研究結果不一致的原因可能是Ferreira等[36]納入研究中報道了血清肌酐濃度的文獻較少,僅5篇,且異質性高,結果可能存在偶然性;而本研究納入相關文獻較多,使結果更具可靠性。也有研究者[13]提出,透析過程中溶質的去除主要集中在尿素上,而不是肌酐上。

本研究結果顯示:透析中運動尚不能明顯降低HD患者的血清磷、鉀和鈣離子濃度。而Kirkman等[7]研究結果顯示:透析中運動有利于磷酸鹽的去除和降低血清鉀離子濃度。分析與其研究結果不一致的原因可能是Kirkman等[7]納入研究類型不全是RCT,且效應值為(干預后-干預前)/基線或對照組標準差,而本研究只納入了RCT,導致了研究樣本數減少,且本研究關注的是干預后與干預前的差值,可能導致了與其結果的差異性。鑒于納入的研究中僅有數篇報道了血清磷、鉀和鈣離子濃度,可能導致結果代表意義不大,因此,建議今后在開展透析中運動對HD患者有效性的RCT研究中增加對上述溶質清除率的效果評價。

3.3本研究的局限性 因只納入了中英文文獻,可能存在文獻收錄不全情況,且納入文獻中質量較高的A級文獻較少;meta分析發現,部分指標異質性明顯,說明各研究間可能存在一定的選擇、實施、測量和報告等方面的不一致,可能影響結果可靠性。

綜上所述,當前證據表明,透析中運動干預可以有效提高HD患者的透析充分性,但對降低血清肌酐、鈣、磷、鉀離子濃度的有效性不明顯。其中,透析中CE對于提高HD患者的透析充分性效果最為明顯。透析中心應根據實際條件以及HD患者身體狀況制定相應策略,如構建透析中運動健康教育、運動指導、安全監測、效果評價等方案,鼓勵HD患者在透析中進行運動鍛煉,從而提高其透析充分性,改善預后。