CT引導放射性碘-125粒子治療縱隔淋巴結轉移瘤的動態(tài)劑量驗證研究

韓雅鈞, 朱 濤, 樊喜文, 劉登堯

(新疆醫(yī)科大學1第三臨床醫(yī)學院, 2附屬腫瘤醫(yī)院介入診療科, 烏魯木齊 830002)

隨著醫(yī)學技術的日益發(fā)展,放射治療已經(jīng)成為腫瘤治療中的重要手段[1]。尤其是經(jīng)皮穿刺植入放射性碘-125(Iodine 125,125I)粒子這一新型放射治療技術,作為低劑量率近距離放射治療(Low dose rate brachytherapy,LDR-BT)的代表,其在頭頸部腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤治療中的應用,已經(jīng)證明了其獨特的治療優(yōu)勢和顯著的療效[2-3]。然而,放射治療的成功不僅僅取決于選擇合適的放射源或技術手段,真正的關鍵在于如何確保治療劑量的準確分布,以及如何隨著治療時間的推移持續(xù)跟蹤和調整劑量,以適應腫瘤和周圍組織的變化[4]。

為了更好地理解和掌握這一領域的前沿技術和理論,我們開展了這一研究項目。采用近距離放射治療計劃系統(tǒng)(Brachytherapy treatment planning system,BTPS)進行模擬和數(shù)據(jù)分析,利用3D打印技術制作均勻球體模型模擬不同腫瘤體積,探討隨時間衰減的粒子活度和靶體積動態(tài)變化對劑量學參數(shù)以及劑量分布的影響。并根據(jù)模擬實驗的結果,回顧性納入接受粒子植入治療的縱隔淋巴結轉移瘤患者資料,驗證靶體積縮小速度對劑量學參數(shù)的影響效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集自2018年11月-2021年12月在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院介入診療科接受放射性粒子植入治療的縱隔淋巴結轉移瘤患者的臨床病歷記錄、影像學資料。病例組入組標準:(1)原發(fā)病灶病理確診,影像學診斷為縱隔淋巴結轉移瘤,經(jīng)多學科團隊討論后建議行局部放射性粒子植入治療;(2)KPS評分≥60分;(3)心肺功能正常,凝血功能正常;(4)患者預期生存期≥3個月;(5)術前計劃、術后即刻(0月)、1個月、2個月、3個月劑量驗證資料完整。排除標準:(1)不符合上述納入標準;(2)劑量驗證參數(shù)缺失或不完整;(3)補種125I粒子的患者;(4)接受其他放射治療。共有36例患者入組,其中男性26例,女性10例,年齡31～90歲(中位年齡63歲);原發(fā)惡性腫瘤:食管癌9例、非小細胞肺癌23例、肝癌3例、胸腺癌1例。排除粒子植入治療禁忌證,簽署粒子植入治療知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審批號:K-2019015)。

1.2 材料與設備放射性粒子為6711型-99型,粒子長4.5 mm,直徑0.8 mm。活度22.2～29.6 MBq,半衰期59.4 d,植入前通過放射性活度測量儀檢測粒子的實際活度,需要確保偏差在±5%以內。粒子植入設備包括18G植入針、Mick槍、負壓真空墊。電子計算機斷層掃描儀:西門子16排大孔徑螺旋CT,設置掃描層距為5 mm。近距離放射治療計劃系統(tǒng)(BTPS)(北京飛天兆業(yè)有限責任公司,型號:FTBTPS)。3D打印機(北京飛天兆業(yè)有限責任公司)。

1.3 方法

1.3.1 使用BTPS重建3D打印球體模型 3D打印制作半徑50 mm球體模型,將模型置于放療模擬定位CT掃描,層厚5 mm,圖像數(shù)據(jù)以DICOM(Digital imaging and communications in medicine)格式傳至近距離放射治療計劃系統(tǒng)進行圖像配準。制定理想球體病灶的125I粒子植入計劃,處方劑量(PD)100 Gy。植入層間距為1 cm,周邊分布,控制90%靶體積接受的最小劑量(D90)大于處方劑量。模擬0.8 mCi活度125I粒子,繪制劑量體積直方圖(Dose-volume histogram,DVH),記錄劑量學參數(shù)并評估劑量分布質量。

1.3.2 模擬靶體積動態(tài)變化 假設腫瘤向心性均勻縮小(相同時間內按初始體積的固定比例縮小)、粒子均勻且向心性集中(間隔距離呈等比例變化)、無脫落及游走,腫瘤體積在治療過程中持續(xù)的縮小,以縮小速度分組:A組(體積縮小速度0%)、D組(體積縮小速度15%)、E組(體積縮小速度20%)、F組(體積縮小速度25%)、G組(體積縮小速度30%)、H組(體積縮小速度35%)、I組(體積縮小速度40%)、J組(體積縮小速度45%)、K組(體積縮小速度50%)。在BTPS依次上傳后進行圖像配準,調整層距,并按之前植入方案模擬粒子聚攏。利用BTPS對上述分組術后第1～6月行動態(tài)劑量驗證,得出各組在不同時間的D90,觀察各組術后劑量參數(shù)并進行對比分析。

1.3.3 術前計劃設計 全部研究對象術前行螺旋CT掃描定位(飛利浦公司, Bigbore CT),層厚5 mm。患者保持俯臥位,患者體表標記激光線x、y軸,設置的原點為固定針原點。將掃描后所得數(shù)據(jù)發(fā)送到BTPS,在此基礎上設定術前計劃:確定出腫瘤靶區(qū)(GTV)和危及器官,對相關參數(shù)進行優(yōu)化調節(jié),控制GTV、D90劑量和處方量相一致。在驗證確保插植針位置符合要求后植入,術后開展劑量驗證,導出各項劑量學參數(shù)。

1.3.4 穿刺及植入粒子方法 患者保持仰臥位,基于設定的計劃逐層布針,每隔0.5 cm植入1顆粒子(基于活度和危險性對間距進行適當?shù)脑O定)。參考計劃,以Mick槍植入粒子,完成后接著CT掃描,分析是否和設定的計劃相一致。術后將所得數(shù)據(jù)通過DICOM格式保存后輸出,且進行劑量驗證,將所得結果導出。

1.4 質量評估

1.4.1 劑量分布評估 繪制劑量體積直方圖(DVH),記錄DVH所示的各劑量參數(shù)。(1)適形指數(shù)(Conformity index,CI)[5]評價劑量分布的適形度:CI=(VT, ref/VT)×(VT, ref/Vref),VT, ref是接受等于或大于PD的劑量的目標體積,VT是目標體積,cm3;Vref是接受等于或大于PD的劑量的體積,cm3。CI的值在0和1之間,其中“1”表示“最佳構象”,“0”表示“無構象”。如果錯過了目標(VT, ref=0)或如果非常大體積的正常組織接受了等于或大于PD的劑量(Vref>VT, ref),就會產(chǎn)生“0”值。(2)靶區(qū)外體積指數(shù)(External volume index,EI)描述靶區(qū)外劑量大于PD的體積占比[6]:EI=(Vref-VT, ref)/VT×100%,如果Vref=VT, ref,則獲得理想值“0”,表明正常組織接受的劑量小于PD。EI越大,接收PD的目標體積之外的體積越大。(3)均勻性指數(shù)(Homogeneity index,HI)指標衡量劑量分布均勻性[6]:HI=(VT, ref-VT,1.5ref)/VT, ref×100%。其中VT,1.5ref是接受劑量≥PD的150%的靶體積。“理想的”HI是100%,較大的HI表明靶內的劑量分布更均勻。

1.4.2 劑量驗證 將植入后的掃描數(shù)據(jù)保存后輸入到BTPS,基于所得結果進行術后劑量驗證,評價指標包括平均劑量、D90、100%靶體積接受的最小劑量(D100)、100%PD覆蓋的靶區(qū)體積(V100)、200%PD覆蓋的靶區(qū)體積(V200)。

1.4.3 術后臨床局部療效判定 全部患者術后定期行胸部增強CT復查,對病灶變化情況進行判斷分析,對比術前和術后2個月的療效。在療效評價時,依據(jù)實體腫瘤療效評價標準1.1(Response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIS)[7]判定療效。完全緩解(CR):病灶消失,淋巴結短徑<10 mm;部分緩解(PR):腫瘤縮小30%以上,至少4周;無變化(SD):腫塊大小比治療前縮小<30%或增大<20%;進展(PD):與靶病灶直徑和最小值相比,所有靶病灶直徑的總和至少增加20%,直徑總和增加的絕對值必須大于5 mm,或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;局部控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。術后并發(fā)癥:主要涉及到氣胸、出血、發(fā)熱、食管氣管瘺等。

2 結果

2.1 劑量參數(shù)隨著放射性125I自然衰變,粒子活度逐漸衰減。模擬實驗中處方劑量為100 Gy。其中,A、B、C組在6個月內劑量變化細微,組間比較縮小體積的變化與驗證劑量之間影響無明顯價值。D組(體積縮小速度15%)2個月和4個月的D90分別為:72.2 Gy、39.5 Gy。E組(體積縮小速度20%)5個月D90為:40.2 Gy。D組和E組體積縮小較慢,隨著粒子活度的衰減,D90劑量遠達不到PD,因此A～E組不納入進一步分析。F～K組的D90分別從93.2 Gy變化為79.2 Gy、113.0 Gy變化為80.0 Gy、122.5 Gy增至125.9 Gy、130.9 Gy增至175.7 Gy、134.9 Gy增至249.3 Gy、149.2 Gy增至450.9 Gy。隨時間變化,粒子植入后1～6個月活度不斷衰減,當體積縮小的速度越快時,靶區(qū)接受的實際劑量呈現(xiàn)增加趨勢。H組(體積縮小速度35%)到I組(體積縮小速度40%)在1～3個月對比時的劑量無明顯變化,見表1。模擬理想狀態(tài)下,靶體積以35%縮小速度變化時,病灶實際接受劑量在有效范圍內且變化穩(wěn)定,見圖1。故對G、H、I組的劑量參數(shù)進行劑量均勻性評價。

圖1 各組1～6個月D90與D100劑量參數(shù)變化趨勢

表1 F～K組的D90、D100劑量參數(shù)/Gy

2.2 粒子劑量分布評價將CI、EI和HI作為因變量,125I粒子活性和體積縮小速度作為獨立變量,對獲得的數(shù)據(jù)進行了線性回歸分析。回歸方程為:CI= 0.75+(0.305×粒子活度)。活度對CI的影響有統(tǒng)計學意義(F=9.461,P<0.05,調整R2=33.2%),活度每增加1 mCi(1 mCi=37 MBq),CI增加0.305(95%CI:0.950～0.515)。在6個月不同的活度條件下,活度對EI的影響無統(tǒng)計學意義(F=2.646,P>0.05,調整R2=8.8%)。活度對HI的影響無統(tǒng)計學意義(F=0.423,P>0.05)。不同縮小速度分組對EI、HI的影響有統(tǒng)計學意義。EI與模擬靶體積縮小速度有關(B=251.323,P<0.005),呈正相關,調整R2=0.360。HI與模擬靶體積縮小速度有關(B=-355.296,P<0.001),呈負相關,調整R2=0.498,見表2。

表2 近距離放射治療計劃的評估參數(shù)

2.3 粒子植入的準確性及臨床療效

2.3.1 術前計劃與術后驗證參數(shù)比較 所有患者均順利完成粒子植入。術中未發(fā)生重要血管、氣管及食管等重要器官的損傷。術畢CT掃描,10例患者出現(xiàn)少量氣胸,發(fā)生率為27.8%,均自行吸收后痊愈出院。3例患者出現(xiàn)少量咯血,發(fā)生率為8.3%,未出現(xiàn)肺內出血、血胸等并發(fā)癥。術后驗證與術前計劃D90、V100、V150、V200等劑量參數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 36例患者術前計劃與術后驗證參數(shù)的比較

2.3.2 臨床療效評價 術后2個月復查胸部增強CT,36例患者中達完全緩解6例(16.7%),部分緩解14例(38.9%),疾病穩(wěn)定8例(22.2%),有效率為55.6%(20/36),局部控制率為77.8%(28/36)。

2.4 靶體積與時間存在交互意義為了進一步驗證模擬實驗所得結果,本研究回顧性納入36名接受粒子植入治療縱隔淋巴結轉移瘤患者,并分析其術后動態(tài)劑量驗證結果。根據(jù)模擬實驗所得結果,根據(jù)術后1個月體積縮小速度將病例分為<30%、30%～35%、>35%三個組。

圖2展現(xiàn)了靶體積縮小<30%、30%～35%、>35%組在術后即刻(0月)、1個月、2個月、3個月四個時間點D90均值的折線圖。可以看到,三個組別在開始時的D90值是相似的,隨著時間推移,靶體積縮小<30%組中研究對象的D90呈快速下降趨勢,30%～35%組中研究對象的D90雖有下降趨勢,但變化不大,而>35%組的D90呈急驟上升趨勢。在植入粒子術后即刻驗證劑量時,不同分組和時間的交互作用對D90值的影響無統(tǒng)計學意義,F(2,22)=1.002,P=0.311。在植入粒子術后四個不同時間點動態(tài)驗證研究對象的D90時,不同靶體積縮小速度組和時間的交互作用對D90值的影響有統(tǒng)計學意義,F(1,11)=53.147,P<0.001。從該圖中看到,三條線不平行,提示粒子植入患者的靶體積縮小速度<30%、30%～35%、>35%組的時間與劑量之間存在交互作用,當其中單個因素變化時其余因素會隨之變化而變化。

圖2 不同靶體積變化分組交互意義圖示

3 討論

125I粒子可作為單獨縱隔淋巴結轉移瘤患者的挽救療法或作為EBRT(體外放射治療)的加強療法[8-9],因為器官運動和器官的不均勻性可能會干擾粒子植入過程中的針插入,并導致粒子的次優(yōu)分布,部分原因是肋骨干擾[10-11],并且大部分病灶位置較為復雜,周圍緊鄰大動脈、氣管及食管,穿刺難度較大,難以按照術前計劃排布植入,也容易造成植入粒子劑量分布不均勻,與術前植入計劃相差甚遠。在縱隔惡性腫瘤的粒子治療過程中也經(jīng)常因為未及時監(jiān)測植入后劑量在體內的變化而出現(xiàn)“冷區(qū)”和“熱區(qū)”的情況,所以動態(tài)劑量驗證在粒子植入后就顯得尤為重要。

使用125I粒子的圖像引導下的組織間插近距離治療可以完全適應腫瘤體積的輪廓,并實現(xiàn)高度精確的順應性和劑量的快速下降。本研究模擬實驗結果顯示,處方劑量為100 Gy時,粒子活度隨時間衰減,H組的CI從0.90逐漸遞減到0.86,而在活度(mCi)為0.10時,G組和I組最小CI為0.76、0.63,由于反平方律和指數(shù)衰減規(guī)律,125I粒子近距離治療很難保證靶區(qū)劑量分布的均勻性。因此,CI和EI對于近距離治療方案的評估應該更為重要。在本研究中,隨著125I粒子的活性衰減和靶體積縮小速度增加,CI和EI也在增加。因此,125I粒子的活性和靶區(qū)體積縮小速度增加并不總能帶來更好的近距離治療計劃。本研究嚴格按照美國近距離治療協(xié)會推薦的近距離治療劑量測定的評估步驟進行。通過三維空間模擬腫瘤靶體積變化,探討了隨時間變化的粒子活度結合不同靶體積縮小速度的劑量學特征。在現(xiàn)實世界中,隨時間和不同粒子活度下,腫瘤靶點的形態(tài)、形狀和大小都會發(fā)生變化,且變化是不規(guī)律的。因此,劑量分布可能與球體不同,所以本次基礎研究只能為合理、安全、有效的臨床應用提供一個理論基礎。

本研究中,術前計劃與術后劑量驗證指標D90、V100、V150、V200比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),說明術前與術后的劑量學參數(shù)吻合度較好,CT引導下粒子植入可以精準實施術前計劃。Gao等[12]報道CT引導下125I植入治療食管癌縱隔淋巴結轉移術后6個月的局部控制率為50.0%。在另一項研究中,Xu等[13]報道支氣管內超聲引導下放射性125I 粒子植入治療縱隔腫瘤術后6個月的客觀緩解率(完全緩解+部分緩解)為85%(17/20)。這與本研究結果相當。本研究的局限性在于僅包括36例患者,且隨訪時間較短,后續(xù)的相關研究應該涉及更大的患者隊列和更長的隨訪時間。

綜上所述,CT引導下粒子植入治療縱隔淋巴結轉移瘤,可以較好實施術前計劃方案,避免重要臟器損傷,是一種安全、有效的治療手段。