非諾貝特治療慢性腎病合并高脂血癥的效果觀察

張冕　宋國巍　桑大華　孫亮　王磊

【摘要】? 目的? 觀察在常規治療基礎上聯合應用非諾貝特治療慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效。方法? 將2020年1月- 2022年12月吉林省人民醫院收治的慢性腎病合并高脂血癥患者作為研究對象，選擇聯合應用非諾貝特治療的24例患者為觀察組（非諾貝特組），根據組間性別、年齡、體質量指數（BMI）、病程等基線資料均衡可比的原則，同期選擇其中采用常規治療的24例患者為對照組（常規組）。兩組患者常規治療相同，非諾貝特組在常規治療的基礎上給予非諾貝特膠囊，治療8周后觀察兩組患者癥狀及蛋白尿的改善情況，對兩組患者治療前后血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、24h尿蛋白定量（M-TP）、血清白蛋白（Alb）、肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）]、腎功能指標[肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）]以及血清C反應蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FG）等水平進行比較。結果? 經過治療，非諾貝特組患者治療的總有效率為91.67%，高于常規治療組的58.33%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、CRE、BUN、M-TP、Alb、CRP及FG水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均有改善，組間比較，非諾貝特治療組患者TG、CRE、M-TP及CRP水平均低于常規治療組，而Alb水平顯著高于常規治療組，組間差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 非諾貝特可有效改善慢性腎病合并高脂血癥患者的腎功能，可能與其具有較好的降脂作用以及抗炎、凝血-纖溶系統調節作用有關。

【關鍵詞】? 慢性腎病；高血脂；非諾貝特；臨床療效；不良反應

中圖分類號? R692? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）19--05

Effect of fenofibrate on chronic kidney disease with hyperlipidemia? Zhang Mian， Song Guowei， Sang Dahua， Sun Liang， Wang Lei. Department of Nephrology， Jilin Province People's Hospital， Changchun 130021， China

【Abstract】? Objective? To observe the clinical efficacy of fenofibrate combined with conventional treatment in the treatment of chronic kidney disease patients with hyperlipidemia. Methods? The patients with chronic kidney disease and hyperlipidemia admitted to Jilin Provincial People's Hospital from January 2020 to December 2022 were taken as the research objects. 24 patients who were treated with fenofibrate in combination were selected as the observation group （fenofibrate group）. According to the principle of balanced and comparable baseline data such as gender， age， body mass index （BMI）， and course of disease， 24 patients who were treated with conventional therapy were selected as the control group （conventional group） at the same time. The routine treatment of the patients in the two groups was the same. The fenofibrate group was given fenofibrate capsules on the basis of routine treatment. After 8 weeks of treatment， the symptoms and improvement of proteinuria of the patients in the two groups were observed. The blood lipids [total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， 24-hour urinary protein quantification （M-TP）， serum albumin （Alb）， the liver function indexes [alanine aminotransferase （ALT）， asparagus cochinchinensis aminotransferase （AST）]， renal function indexes [creatinine （CRE）， blood urea nitrogen （BUN）]， serum C-reactive protein （CRP）， fibrinogen （FG） and other levels were compared. Results After treatment， the total effective rate of patients in the fenofibrate group was 91.67%， higher than 58.33% in the conventional treatment group， with a statistically significant difference （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the levels of TC， TG， LDL-C， HDL-C， ALT， AST， CRE， BUN， M-TP， Alb， CRP， and FG between the two groups of patients （P>0.05）. After treatment， the above indicators of the two groups of patients were improved. Compared with each other， the levels of TG， CRE， M-TP and CRP of patients in the fenofibrate treatment group were lower than those in the conventional treatment group， while the level of Alb was significantly higher than that in the conventional treatment group， with a statistically significant difference between the groups （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups of patients （P>0.05）. Conclusion Fenofibrate can effectively improve the renal function of patients with chronic kidney disease combined with hyperlipidemia， which may be related to its better lipid-lowering effect and anti-inflammatory， coagulation fibrinolysis system regulation.

【Key words】? ?Chronic kidney disease; Hyperlipidemia; Fenofibrate; Clinical efficacy; Adverse reactions

慢性腎病在臨床上是常見的泌尿系統疾病，臨床表現為腎損害和/或腎小球濾過率（GFR）＜60 ml/min超過3個月。目前，慢性腎臟病的發病率在世界范圍內持續升高，已經成為威脅公眾健康的主要問題之一[1]。臨床上很多腎病患者都伴有血脂異常。美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量指南（K/DOQI）指出，慢性腎病患者中90%以上總膽固醇（TC）升高，85%低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，50%高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。LDL-C是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危險因素，而ASCVD是慢性腎病常見并發癥，慢性腎病患者僅5%進展為終末期腎臟病，30%慢性腎病患者最終死于CVD。因此，LDL-C危險性巨大，應予以重視[2]。研究顯示，高脂血癥可激活腎臟炎癥、纖維化反應，損傷血管內皮細胞、腎小球上皮細胞和系膜細胞，導致腎小球硬化[3]。因此，關注并管理慢性腎病患者的心血管危險因素，加強血脂管理，是改善患者預后的重要措施。在治療慢性腎病時，臨床醫生有時會根據患者的個體情況應用一些抗凝、降脂的藥物，通常會取得一些較好的療效，但是卻缺乏基礎理論依據及循證醫學證據。非諾貝特具有較好的降脂效果，還因具有抗炎、抗凝等非調脂療效，在心腦血管病及糖尿病治療方面發揮了較大作用。本研究探討非諾貝特對慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效與安全性，以期為臨床治療提供參考。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

將2020年1月-2022年12月吉林省人民醫院收治的慢性腎病合并高脂血癥患者作為研究對象，選擇其中聯合應用非諾貝特治療的24例患者為觀察組（非諾貝特組），根據組間性別、年齡、體質量指數（BMI）、病程等基線資料均衡可比的原則，同期選擇其中采用常規治療的24例患者為對照組（常規組）。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程等一般資料的比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究方案經本院醫學倫理委員會討論并審核通過。

（1）納入標準：符合國際腎臟病組織（KDIGO）對慢性腎病的診斷標準；近2周內無急性炎癥；半年內無手術、外傷、缺血性心臟病和腦血管病病史者；無血液病、嚴重肝病、惡性腫瘤；合并高脂血癥，三酰甘油（TG）≥6.22mmol/L或TG≥2.26mmol/L。

（2）排除標準：入院前使用降脂藥及抗血小板聚集藥或治療過程中使用保肝藥者。患者資料不全者。已達到透析指標的患者。

1.2? 治療方法

所有患者均給予優質低蛋白飲食，口服開同、愛西特、鈣爾奇D、糾正酸堿平衡及電解質紊亂、給予鐵劑、EPO，糾正貧血等常規治療，兩組基礎性治療措施均相同，非諾貝特組在常規治療的基礎上給予非諾貝特膠囊（力平之，法國利博福尼制藥公司，批準文號：H20181239）0.2g/d口服，兩組均治療觀察8周。

1.3? 觀察指標

（1）臨床療效：尿蛋白定量＜0.49/24h，無管型尿及白細胞尿，血漿白蛋白＞35g/L為完全緩解；蛋白尿和血尿至少改善50%，血漿白蛋白＞30g/L為部分緩解；未達到上述標準甚或惡化的為無效。總有效率=（完全緩解＋部分緩解）例數/觀察例數×100.0%。

（2）實驗室指標：包括TC、TG、LDL-C、HDL-C、24h尿蛋白定量（M-TP）、血清白蛋白（Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）以及血清C反應蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FG）等變化情況。

（3）不良反應發生率：包括治療期間患者的胃腸道反應、肝功能損害、肌痛、頭疼等不良反應。

1.4? 數據分析方法

運用SPSS 25.0統計學軟件分析處理數據，計數資料計算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗；計量資料服從正態分布用“均數±標準差”表示，組間均數比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組患者總有效率比較

治療后，非諾貝特組患者治療的總有效率為91.67%，高于常規治療組的58.33%，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2? 兩組患者血脂水平變化比較

治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明顯改善；組間比較，非諾貝特治療組患者TC、TG與LDL-C水平均低于對照組，HDL水平高于對照組，但只有TG水平在兩組間差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3? 兩組患者肝腎功能指標比較

治療前，兩組患者ALT 、AST 、CRE、BUN水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者ALT 、AST 水平升高，CRE、BUN水平降低；組間比較，各指標均以非諾貝特組患者低于常規治療組，但只有CRE水平組間差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4? 兩組患者M-TP及Alb水平比較

治療前，兩組患者M-TP及Alb水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者M-TP顯著降低，Alb水平顯著升高；組間比較，非諾貝特組患者M-TP水平顯著低于常規治療組，Alb水平顯著高于常規治療組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.5? 兩組患者血清CRP、FG水平比較

治療前，兩組患者血清CRP與FG水平的差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清CRP與FG水平均顯著降低；組間比較，非諾貝特組患者血清CRP水平顯著低于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05），而組間FG水平差異無統計學意義（P>0.05），見表6。

2.6? 兩組患者發生不良反應情況比較

非諾貝特治療組有2例患者出現惡心、嘔吐，1例患者出現肌肉疼痛。所有患者觀察期間均未見明顯肝腎功能損害、惡性心血管事件。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3? 討論

慢性腎病在中國人群當中發病率很高，據權威數據顯示全國每年大約有10.8%的人口被迫卷進了腎病的漩渦當中，目前中國的慢性腎臟病患者接近1.3億。導致慢性腎臟病的原因有很多，常見的原因有腎小球腎炎、糖尿病、高血壓、結石梗阻、藥物等，若沒有很好地控制，結局便是慢性腎臟病[4]。隨著我國國民生活水平的提高，糖尿病、高血壓引起的這兩種腎病導致的慢性腎臟病，近年也有明顯增高的趨勢。若沒有得到及時治療或堅持動態監測和治療，將會不可避免出現腎臟功能的下降，而腎臟功能下降到一定的程度便會發展為尿毒癥，只能尋求透析和換腎來維持生命。

不僅動物體內脂代謝紊亂與腎組織病變有關，在臨床上慢性腎臟疾病常伴有脂質代謝異常。臨床研究提示，血脂紊亂會加重腎臟組織的損傷，高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥已被證實是腎臟病進展的獨立危險因子[5]。血脂異常既是許多原發性或繼發性腎臟疾病的常見臨床表現，而其本身又參與腎臟疾病的發生和發展[6]。目前認為脂代謝紊亂在慢性腎臟疾病的進展與惡化中確切病理機制尚不明確，有學者提出脂質毒性概念，研究顯示高脂血癥可激活腎臟炎癥、纖維化反應，損傷血管內皮細胞、腎小球上皮細胞和系膜細胞，導致腎小球硬化[7]。因此，慢性腎臟疾病的脂質代謝異常及其腎損害引起了廣泛重視。

近年來降脂治療開始用于延緩慢性腎臟疾病進展的治療，但是尚缺乏大規模的臨床試驗來證實。非諾貝特自1975年起便開始使用，是最常用的貝特類藥物之一，并且有著很好的效果和耐受性。其藥理作用除了增強脂蛋白脂酶活性、促進肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成TG、升高HDL-C和促進膽固醇逆轉運等調節脂代謝作用以外，近年來其非調脂作用受到廣大研究者的重視[8]。多項研究已證實，非諾貝特在心腦血管病及糖尿病方面具有較多的治療作用，具有抗動脈粥樣硬化、改善胰島素敏感性等非調脂作用。本研究觀察了非諾貝特對慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效，結果表明非諾貝特可有效降低患者的TC、TG、LDL-C水平。此外，除了降脂作用以外，還有助于降低慢性腎病患者的肌酐水平，降低患者尿白蛋白排出水平，緩解患者低蛋白血癥，說明非諾貝特在輔助治療慢性腎病方面具有較好的臨床療效。

慢性腎病的病理基礎在于機體的脂代謝紊亂、免疫性微炎癥狀態、氧化應激反應增強，凝血-纖溶系統失調等[9-11]。非諾貝特作為在臨床用量上僅次于他汀類產品的貝特類降脂藥，是廣譜的全身性脂質調節劑，降低TG水平最有效，同時可減少LDL-C和升高HDL-C。是以降低TG和提高保護性的高密度脂蛋白為主的調脂藥物[12]。由于其對慢性腎病患者的血脂紊亂進行了很好的調節，防止脂質代謝紊亂加重了腎臟血管損傷，避免了脂代謝紊亂-腎損傷這一惡性循環。此外，本研究還發現，非諾貝特可有效降低患者血清CRT、FG水平。炎癥相關性生物標志物CRT升高以及高纖維蛋白原血癥均是慢性腎臟病患者心血管事件公認的危險因素。非諾貝特具有抗炎及凝血-纖溶系統的調節作用，可有效延緩慢性腎臟疾病的進展或惡化。

綜上所述，非諾貝特在改善合并高脂血癥的慢性腎病患者腎功能方面有較多的治療作用，這得益于其具有較好的降脂作用以及降脂以外的多種非調脂作用，無明顯不良反應。

4? 參考文獻

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[2023-05-29收稿]

基金項目：吉林省衛生健康科技能力提升項目（編號：2017Q006）

作者單位：130021? 吉林省長春市，吉林省人民醫院腎內科*通訊作者