歐盟與我國GMP無菌藥品附錄差異分析與探討

胡敬峰,明奕,王金子,宋凱,樊紅延,馮巧巧

(1.山東省食品藥品審評查驗中心,山東 濟南 250014;2.國家藥品監督管理局高級研修學院,北京 100073)

歐盟《人用和獸用藥品生產質量管理規范指南》附錄1“無菌藥品生產”(以下簡稱“歐盟GMP附錄1”)于2022年8月25日正式發布,這是歐盟2015年發布對無菌藥品附錄修訂的概念文件草案后歷經7年最終修訂完成的[1]。該附錄要求的最后實施期限是 2023年8月25日,需要指出的是,附錄中的第8.123條“凍干機和相關產品轉移和裝載/卸載區域應經過設計,盡可能減少操作人員的干預”的最后實施期限為 2024年8月25日。歐盟GMP附錄1首次頒布是在1971年,之后經過多次修訂,上一次修訂是2008年,該版本是與我國現行《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》的附錄1“無菌藥品”(以下簡稱“中國GMP附錄1”)內容較為接近的版本[2-3]。

本次歐盟GMP附錄1修訂版從覆蓋范圍、章節以及內容都有非常大的調整,為首次全面修訂。該附錄規定了無菌藥品生產質量控制的基本原則,詳細說明了對無菌藥品生產企業質量體系的要求,應“確保所有活動得到有效控制,以盡可能減少無菌產品中的微生物、微粒和內毒素/熱原污染風險”,明確了潔凈廠房、設備、人員、生產等方面的具體要求[4]。我國GMP附錄1自2010年至今已有13年未修訂,難以滿足當今無菌藥品GMP管理的要求。

2022年版歐盟GMP附錄1是由世界衛生組織(WHO)、歐洲藥品管理(EMA)和國際藥品檢查合作組織(PIC/S)聯合起草,有利于全球標準的協調一致,也將對我國制藥工業的發展產生積極而又深遠的影響。學習、研究和有效轉化應用這一附錄,將對我國制藥工業創新發展和建立國際化競爭優勢發揮重要促進作用。

為了解國際無菌藥品生產質量管理的最新發展趨勢與要求,把握我國無菌藥品質量管理的現狀,促進我國無菌藥品質量提升,本文對比分析了歐盟與我國GMP附錄1的主要差異點,以期為我國GMP附錄1的修訂和我國無菌藥品生產企業質量提升提供參考。

1 整體性差異

2022年版歐盟GMP附錄1共11章,295條,包括范圍、原則、藥品質量體系、廠房、設備、公用設施、人員、生產和具體技術、環境監測和工藝監測、質量控制、術語等[5-6]。中國GMP附錄1共15章,81條,包括范圍、原則、潔凈度級別及監測、隔離操作技術、吹灌封技術、人員、廠房、設備、消毒、生產管理、滅菌工藝、滅菌方法、無菌藥品的最終處理、質量控制、術語等。

2008年版歐盟GMP附錄1僅有17頁126條,而2022年版則長達59頁。2022年版本引入了范圍、藥品質量體系(pharmaceutical quality system,PQS)、公用設施、環境和過程監測、術語表等新的章節,同時加強了質量風險管理、污染控制策略、新技術和新工藝等結構化內容的指導,在內容上有了大幅增加,各項規定更加翔實和具體。2022年版文件還包含一些中國GMP附錄1沒有規定的內容,如:污染控制策略、藥品質量體系、公用設施、生產和具體技術(成型-灌裝-密封技術、凍干、密閉系統、一次性系統)等。各版本無菌藥品附錄整體性差異對比詳見表1。

表1 歐盟與我國GMP無菌藥品附錄整體性差異對比

2 差異分析

歐盟與中國GMP附錄1最主要的差異集中在歐盟附錄1的拓展了適用范圍,明確了新的概念(如質量風險管理、污染控制策略、藥品質量體系等),強調了新的技術(如屏障技術),提高了部分技術標準(如氣流流型測試、過濾器完整性測試等),本部分對兩者的主要差異點進行分析。

2.1 無菌藥品與無菌產品2022年版歐盟GMP附錄1在范圍章節中規定“無菌產品的生產涵蓋多種無菌產品類型(原料藥,輔料,內包裝材料和成品制劑),包裝規格(從單劑量到多劑量〉,工藝(從高度自動化系統到手動工藝)和技術(如生物技術,傳統小分子生產系統和密閉系統)”。中國GMP附錄1中規定“無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥”。歐盟GMP附錄1在適用范圍方面從無菌藥品拓展到無菌產品,除適用于藥品外還適用于輔料、內包裝材料等產品。

2.2 質量風險管理(QRM)和污染控制策略(CCS)2022年版歐盟GMP附錄1范圍和通則章節中提出了無菌產品生產中的質量風險管理(quality risk management,QRM)和污染控制策略(contamination control strategy,CCS)這兩個在中國GMP附錄1中沒有涉及的概念。QRM的原則在第一章“范圍”和第二章“原則”中均有描述。QRM作為一種識別、科學評估及控制質量潛在風險的前瞻性方法,應貫穿無菌藥品生產全過程,包括設施、設備、系統和規程的設計和控制的過程。CCS是指針對微生物、內毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施,源于現有產品和工藝的理解并確保工藝性能和產品質量。CCS的控制措施可包括:原料藥和制劑的物料和組分相關的參數和屬性、廠房設施設備的操作條件、中間過程控制、成品質量標準以及相關方法和監控頻次等。CCS是本次附錄修訂新提出的概念,在第二章“原則”中進行了重點闡述,全文出現多次,明確需要在整個生產過程和所有關鍵控制點建立這一概念的原則。從現狀來看,藥品生產企業制訂的文件中已經包含了許多CCS要素,但沒有形成系統化的文件,歐盟GMP附錄1要求CCS應為一個多元素、正式記錄的文件。CCS概念的提出說明對無菌產品生產污染的控制需要全生命周期的管理:從項目的需求分析入手識別各維度污染風險;設計污染控制策略、配套控制措施來控制風險;在生產過程中進行污染的控制應對及做好日常監測;定期回顧評價污染控制策略的準確性和適應性,及時進行動態調整修正。

2.3 藥品質量體系(PQS)2022年版歐盟GMP附錄1使用一個章節的篇幅(第3章 藥品質量體系)強調適用于無菌產品的PQS的具體要求。中國GMP在總則中規定企業應當建立藥品質量管理體系,在附錄1中未針對無菌藥品提出藥品質量體系的具體要求。歐盟GMP附錄1強調了無菌藥品生產的PQS應確保產品全生命周期的風險管理,對生產商、高層管理人員、負責無菌產品認證/放行的人員提出了具體要求,要對失敗進行根本原因分析、CCS的開發和維護中施用風險管理,涉及的最終處理、貯存和運輸相關過程不應影響產品無菌、應在批次放行之前充分調查所有不合格等。

2.4 屏障技術2022年版歐盟GMP附錄1第四章“廠房”的“屏障技術”介紹了隔離器(isolator)和限制進出隔離系統(restricted access barrier system,RABS)兩種技術,并明確兩者是不同的技術。歐盟GMP規定隔離器“內部工作區符合A級條件”,中國GMP規定隔離操作器內部環境為“B級(ISO 5級)或更高潔凈度級別”,兩者對內部環境級別要求存在差異。歐盟GMP附錄1明確RABS技術為“提供一個封閉但未完全密封、符合規定的空氣質量條件的環境(對于無菌工藝為A級)并使用剛性外殼和一體式手套使內部與周圍潔凈室環境隔開的系統”,中國GMP附錄1并未涉及RABS的相關規定。此外歐盟GMP附錄1對隔離器和RABS手套的滅菌、完整性測試頻次進行了明確的規定,要求更為嚴格。隔離器和RABS技術在無菌藥品的生產中應用廣泛,歐盟GMP對屏障技術的規定有利于促進屏障技術的規范應用,降低技術應用中的無菌風險。

2.5 潔凈室環境確認與監測2022年版歐盟GMP附錄1將潔凈室確認(包括分級)與動態環境監測明確區別開來,潔凈室確認標準在第四章“廠房”中進行了規定,環境監測標準在第九章“環境監測和工藝監測”中進行了規定。潔凈室確認包含潔凈室分級、微生物污染水平確認等,潔凈室分級的主要依據是空氣懸浮粒子標準。中國GMP附錄1未區分潔凈室確認(分級)標準和環境監測標準[7]。

在空氣懸浮粒子方面,歐盟GMP分級標準未規定≥5 μm懸浮粒子的A靜態和動態標準以及B級靜態標準,歐盟GMP環境監測限值規定≥5 μm懸浮粒子的A靜態和動態現值為29個/立方米,中國GMP規定≥5 μm懸浮粒子的A靜態和動態標準為20個/立方米,這一點比歐盟GMP更為嚴格。D級環境的動態懸浮粒子標準中國GMP為“不作規定”,歐盟GMP為“未預先確定”,要求生產商根據風險評估和適用的常規數據建立動態限度,標準制定更加科學。歐盟與中國GMP各級別空氣懸浮粒子標準對比見表2。

表2 歐盟與中國GMP各級別空氣懸浮粒子標準對比(單位:每立方米)

在微生物限度方面,在中國GMP附錄1僅規定在動態環境監測中進行微生物監測,歐盟GMP附錄1要求在潔凈室確認以及環境監測中均需要進行微生物監測。中國GMP規定A級的微生物監測的標準為<1 cfu,此標準在執行過程中存在如果環境監測有微生物生產,但監測結果的平均值<1 cfu,檢測結果是否符合要求的爭議;歐盟GMP將A級微生物標準修訂為“無生產”,消除了標準的異議。歐盟與中國GMP各級別環境微生物限度標準對比見表3。

表3 歐盟與中國GMP各級別環境微生物標準對比

2.6 氣流流型測試歐盟GMP附錄1第四章對氣流流型提出了較高的要求,條款“4.4”規定“應證明并確認整個A級區的單向流維護狀態”,這就要求A級區域單向流的測試不能只測試某個位置,而應該證明整個A級區域內部的單向流是符合要求的。條款“4.15”規定“應該對潔凈區和潔凈室的氣流流型進行可視化研究,證明空氣沒有從較低級別區域進入到較高級別區域,并且空氣不會從不太潔凈的區域(例如地板)或經過可能轉移污染的操作員或設備跨越到較高級別的區域”,這就要求氣流流型測試不限于A級區域,不同級別潔凈區域間均需要測試,而且測試應包含靜態和動態條件。中國GMP附錄1僅規定“應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄(如煙霧試驗的錄像)”,對具體測試要求未進行詳細規定。

2.7 液體過濾器的完整性測試歐盟GMP附錄1條款8.87規定“應在使用前通過完整性測試(pre-use post sterilization integrity test,PUPSIT)確認無菌過濾器組件的完整性,以檢查由于使用前過濾器準備造成的損壞和完整性損失”“對液體進行除菌的除菌級過濾器,在使用后將濾器從殼體中取出之前應進行非破壞性的完整性測試”。使用前滅菌后的完整性測試(PUPSIT)要求非常高,需要避免檢測時對已滅菌的過濾器系統造成二次污染。現行中國GMP附錄1對于液體過濾器的完整性檢測要求為“除菌過濾器使用后,必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄”,未對 PUPSIT提出要求[8-9]。

3 討論

修訂后的2022年版歐盟GMP附錄1要求更加嚴格、內容更加全面、條款描述更加細致。①適用范圍從“無菌藥品”放大到“無菌產品”,涵蓋了無菌原料、輔料、內包裝材料以及最終成品制劑,強調無菌產品管理的目標不僅僅是微生物,還包括微粒和內毒素/熱原污染;②引入了CCS的新概念,強調了QMS、PQS等理念;③對無菌生產的具體技術,如屏障技術(包括隔離器和RABS)、FFS、密閉系統、SUS等,進行了詳細規定,同時引入了快速轉移系統、機器人、快速微生物測試等新技術;④將潔凈室確認分級與動態環境監測區別開來,各級別懸浮粒子和微生物標準設定更加科學;⑤部分內容要求比我國GMP更加嚴格,如氣流流型測試范圍、液體除菌過濾器強調使用前滅菌后完整性測試(PUPSIT)等。我國GMP附錄1的基本涵蓋了無菌藥品生產的關鍵要素,但尚未明確PQS、CCS等理念,缺乏對RABS、FFS、SUS等無菌生產技術的規定。從無菌藥品生產理念和無菌藥品生產技術進步的角度來看,我國GMP附錄1的修訂有其必要性。2022年9月,PIC/S根據已經發布的2022年版歐盟GMP附錄1發布了自己的GMP指南附錄1,而中國已經在2021年提出加入PIC/S的申請,可以預見歐盟GMP附錄1對中國制藥行業的影響也會不斷增強[10-11]。在國際無菌藥品法規相互協同一致的背景下,我國監管部門和無菌藥品生產企業要加快對歐盟GMP附錄1的研究和轉化,及時修訂我國GMP附錄1,促進我國無菌藥品質量提升,建立國際化競爭優勢。