基于中醫傳承輔助系統腎病蛋白尿防治組方配伍規律的數據挖掘研究

李妮,張倩,李芳,王吉磊,陳麗靜,張紅艷

(山東中醫藥大學第二附屬醫院,山東 濟南 250001)

蛋白尿是慢性腎臟病常見的臨床表現之一,也是導致腎功能進行性減退的獨立危險因素,因此,降低蛋白尿成了治療腎臟病的關鍵。中醫認為蛋白質屬于精微物質,為脾胃后天之本運化水谷而得,封藏于腎,故將蛋白尿歸為“水腫”“尿濁”“精微下注”“虛勞”等范疇,屬于虛損之證。白志軍教授從事腎病臨床與教學工作30余年,在中西醫結合治療腎病蛋白尿方面經驗豐富,善用經方,而不拘泥于經方,在疾病的治療過程中靈活選方用藥,療效顯著。本研究基于“中醫傳承輔助平臺”(V1.1)軟件,對其治療腎病蛋白尿的處方進行了分析,挖掘了用藥規律,以期為腎病蛋白尿的防治提供新的治療思路和理論依據。

1 資料與方法

1.1 處方來源收集2018年1月至2020年12月山東中醫藥大學第二附屬醫院腎病診療中心白志軍教授接診患者的治療處方(包括門診處方和住院處方)。

1.2 處方篩選納入的處方需醫案信息齊全,診斷明確,方藥完整。通過篩選,共納入處方110張,涉及中藥139味。

1.3 納入與排除標準納入標準:西醫診斷為蛋白尿,且尿蛋白檢查陽性或尿微量白蛋白高于正常值;中醫診斷為“水腫”“尿濁”“虛勞”以及“精微下注”等。

排除標準:其他原因引起的水腫患者(如心源性水腫,肝源性水腫等),醫案信息記錄不清晰的患者。

1.4 中藥名稱規范參考《中國藥典》2020年版對中藥名稱進行規范化處理,其中未收錄的中藥飲片名稱參考2012年版《山東省中藥材標準》及2012年版《山東省中藥飲片炮制規范》進行規范,詳見表1。

表1 中藥名稱規范

1.5 數據錄入及核對由專人將篩選出的處方錄入中醫傳承輔助系統,建立“腎病蛋白尿”方劑數據庫;再由雙人負責錄入數據審核,以保證錄入數據的準確性及研究結果的可靠性。

2 數據分析

2.1 提出數據源在“數據分析”項下“處方名稱”項中輸入“腎病蛋白尿”,提取出治療腎病蛋白尿的全部方劑。

2.2 藥物頻次及組方規律分析利用中醫傳承輔助系統(V1.1)“數據分析”模塊中的“組方分析”功能對藥物頻次、組方規律進行分析;運用Excel對藥物的歸類、四氣五味進行統計。

2.3 新方分析設置合適的相關度和懲罰度,進行聚類分析,得到新組方,并可以實現網絡可視化展示。

3 結果

3.1 中藥藥類分析根據新世紀第三版教材《中藥學》,將中藥進行歸類統計分析,結果見表2。

表2 中藥藥類頻數

從表2可知:補氣類藥物出現的頻次為416次,占頻數超過20次藥物的37.72%,在腎病蛋白尿的治療中居主導地位,其次為清熱類藥物,出現頻次為320次,尤以清熱解毒類最多,頻次為272次,占總頻數16.36%,僅次于補氣類藥物。此外,化瘀止血、利水消腫以及固精縮尿止帶類藥物出現頻次分別為154次、130次和115次,占比分別為9.26%、7.81%和6.92%。綜上所述,腎病蛋白尿的主要治則為健脾益氣、清熱解毒,兼化瘀止血、利水消腫以及澀精止尿。

3.2 藥物頻次分析共納入方劑110首,涉及中藥139種,其中,出現頻次≥20次的中藥有22種,見表3。出現頻次前10位的藥物依次為白花蛇舌草、黃芪、半枝蓮、白茅根、炙甘草、茯苓、白術、黨參、山茱萸、丹參(見圖1)。

圖1 使用頻次前10的藥味

表3 腎病方劑藥物頻次排序(頻次≥20次)

3.3 藥物性味歸經分析根據藥物的性味歸經進行統計,分析發現治療腎病的藥物,按四氣劃分,以寒性為主(占36.16%),平性次之(占 31.471%);按五味劃分,以甘味為主(占38.21%),苦味次之(占28.69%);按歸經劃分,以胃經為主(占16.92%),肺經、脾經、肝經次之(分別占16.83%、16.50%、14.23%),結果見表4、圖2～4。

圖2 藥物四氣頻率統計

圖3 藥物五味頻率統計

圖4 藥物歸經頻率統計

表4 藥物四氣、五味、歸經統計表

3.4 關聯規則分析設置支持度70(即A+B藥物組合同時出現頻次≥70次),出現頻次≥70次的藥物組合58個,涉及中藥8種,其中藥物組合出現頻次前5位由高到低依次是:黃芪+白花蛇舌草、半枝蓮+白花蛇舌草、半枝蓮+黃芪、半枝蓮+黃芪+白花蛇舌草、白茅根+黃芪;設置置信度為0.99(即藥物A出現隨后藥物B也出現概率≥99%),出現頻次≥70次的藥物組合關聯規則有26條。結果見表5～6和圖5。

圖5 腎病方劑藥物組合網絡

表5 腎病方劑藥物組合分析(頻次≥70次)

表6 腎病方劑藥物組合關聯規則分析(支持度70,置信度0.99)

3.5 復雜系統聚類分析設置相關度為8,懲罰度為8,2味藥核心組合104個,演化出核心組合5個,依次分別是:五味子+炒僵蠶+丹參+蒼術、仙鶴草+豬苓+當歸+大薊+小薊、砂仁+白茅根+白術+木香、山茱萸+虎杖+木香+砂仁+金櫻子以及炒僵蠶+太子參+黨參+金櫻子+蒼術。

4 討論

4.1 對腎病蛋白尿的認識中醫學理論中并無“蛋白尿”這個名稱,根據蛋白質的性質和作用將其歸為“精微物質”,由脾胃運化水谷而得,經心肺輸布營養全身,入腎臟補充先天之精且封藏于此,故認為蛋白尿為“精微不固”“精氣下泄”,屬于虛損之證,與脾腎兩臟功能失調關系最為密切。脾為后天之本,氣血生化之源,主運化,升清、降濁;脾氣虧虛,升清乏源,水谷精微不能上升,清濁不分而向下輸至膀胱形成蛋白尿。腎主藏精并主體內水液代謝,精能化氣,分清別濁,清者上輸于脾肺,濁者下注膀胱;腎精不足、腎氣虛衰、氣化無力則引起升清降濁異常,精氣不升反而下泄,下注膀胱而從小便排出,發為蛋白尿[1]。白志軍教授認為腎病蛋白尿的病機特點為本虛標實,本虛主要是脾腎虧虛、氣陰不足,標實為瘀血、熱毒、水濕;主要治則以健脾固腎益氣為首要,重視清熱解毒,貫穿活血化瘀。與中醫學歷來對蛋白尿病機的認識及治則基本相符。

本研究發現,白志軍教授治療腎病蛋白尿的用藥范圍較廣,以補氣藥、清熱藥、化瘀止血藥、利水消腫藥以及收澀藥運用最多。

4.2 基于中醫傳承輔助系統治療腎病蛋白尿方劑分析

4.2.1 藥類分析從藥類頻次統計結果看,補虛藥的使用頻率最高,尤以補氣藥占比最大,符合腎病蛋白尿本虛的根本病機。白志軍教授善用黃芪、黨參、太子參、白術、甘草等補氣藥,補益肺脾腎之氣,糾正人體氣機的病理偏向[2]。其次為清熱類藥物,尤以清熱解毒藥最多,常用藥物為白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓等。藥理學研究表明[3],清熱解毒類中藥具有良好的抗菌消炎、抑制免疫反應作用,可有效抑制腎小球內炎性細胞浸潤,保護腎功能。久病入絡,病久為瘀,血瘀是導致腎病蛋白尿不可忽視的因素,并貫穿于疾病始終,故補益脾腎的同時兼顧活血化瘀,標本同治,亦可使全方滋而不膩。現代藥理研究證明[4],活血化瘀藥可以提高腎血流量,改善腎微循環,促進組織修復。此外,蛋白尿患者多伴有水腫、血尿,治以利水消腫、固精縮尿止帶,常用藥物有茯苓、澤瀉、豬苓、山茱萸以及金櫻子等。

4.2.2 藥物性味分析從藥物的性味統計分析結果可以看出,藥性以寒、平、溫為主,符合腎病蛋白尿屬濕熱證的辨證治療原則,亦遵循“熱者寒之、寒者熱之”的用藥規律。藥味以甘、苦和辛累積頻率最高。甘能補、能和、能緩,有補益、緩急、調和、滲泄的作用[5],且藥理研究表明[6],甘味藥具有調節機能,補其機體不足,增強機體抗病能力等方面的作用。由于腎病蛋白尿患者多為素體虛弱,腎病遷延日久,耗氣傷陰,臟腑功能虛損,脾腎不足,進而發病,甘味藥的使用切合本虛的病機,居用藥頻次之首。蛋白尿的形成多以邪實為主,即使本虛也是因實致虛,而邪實之中又以濕熱和血瘀最為多見,更有“濕熱不除,蛋白難消”“瘀血不去,腎氣難復”的說法[7]。苦能泄、能燥,有泄熱燥濕的作用,辛能散、能行,具有發散行氣血的作用。“辛開苦降”可使氣機調暢,濕熱得化,水腫消散,對腎臟病的治療有較好的臨床療效[8],亦與清熱利濕可明顯降低蛋白尿的臨床研究相符[9]。

4.2.3 藥物歸經分析根據歷代醫家論述[10-15],結合臨床觀察,腎病蛋白尿的病位多在脾腎兩臟,從使用藥物的歸經統計分析看,歸脾胃經藥物使用頻次最高,“脾胃為后天之本”,主統攝升清,健脾和胃可使氣血津液化源充足,又可資腎氣,補腎元,精微得固,減少蛋白尿的漏出。其次為肺經,肺為腎之母臟,六淫之邪首先犯肺,肺失宣肅,運化失職,侵及腎臟,腎氣虧虛,封藏失職,精微不固,即母病及子,導致蛋白尿反復發作或加重。這與許多醫家認為該病發病期水腫多因風邪犯肺,治宜宣肺利水,通調水道的認識一致。從肝論治并非腎病蛋白尿的主要治療途徑,但從統計結果看,歸肝經藥物位居第四,究其原因,有以下3點:①“肝腎同源”,肝失疏泄,下劫腎陰,導致腎失閉藏,精氣外泄,導致腎病后期少陰腎水不足,厥陰肝風內動,治以滋陰潛陽、平肝熄風[16];②此病患者多因病程遷延日久而情志抑郁不舒,肝氣疏泄失常,使病情更加纏綿難愈,調暢氣機,疏肝解郁便顯得更加重要,且臨床研究表明[17],疏肝理氣可以從根本上預防腎病綜合征的復發;③歸肺脾腎經的藥物多可兼入肝經。

4.2.4 主要藥物及藥物組合分析

4.2.4.1 白花蛇舌草/半枝蓮白花蛇舌草性寒,味微苦、甘,歸胃、大腸、小腸經,具有清熱解毒、利濕通淋的功效[18]。半枝蓮性寒,味辛、苦,具有清熱解毒、化瘀利尿的功效。兩藥皆屬于清熱解毒利尿類中藥,在臨床中多以藥對形式出現,具有協同抗炎、增強機體免疫力的作用,在抗腫瘤治療中研究較多,療效確切。清熱利濕類中藥在腎病治療過程中起重要作用,有文獻報道[19],白花蛇舌草在治療腎臟疾病蛋白尿方面效果明顯,但其發揮作用的有效成分及作用機理尚未有相關研究。

4.2.4.2 黃芪是補虛藥中使用頻次最多的藥物,其性溫,味甘,歸肺、脾經,具有補氣升陽、利水消腫等作用[20]。黃芪治療水腫最早見于《金匱要略》,記載“風水,脈浮身重、汗出惡風者,防己黃芪湯主之”。近年來,關于黃芪治療水腫的研究越來越多,其藥理研究表明,黃芪具有減少尿蛋白、降低血肌酐、改善低蛋白血癥等作用,對慢性腎臟病的預后具有良好作用[21]。

4.2.4.3 白茅根性寒,味甘,歸肺胃膀胱經,具有涼血止血、清熱利尿的功效。臨床上被廣泛用于慢性腎臟疾病的治療,能有效緩解急、慢性腎炎、IgA腎病等患者的尿蛋白和血尿癥狀[22-24]。現代藥理研究表明,白茅根的主要活性成分為糖類,具有調節機體免疫功能和抗腎纖維化的作用,可有效降低尿蛋白[25-26],其作用機制可能是通過免疫調節,平衡Th1/Th2比例,抑制IL-2、IL-6的分泌及TGF-β1的表達,從而抑制腎纖維化[24]。

4.2.4.4 炙甘草作為中藥“國老”,具有調和諸藥、緩和藥性、降低藥物毒性的作用,常在中藥方中行佐、使之功,故用藥頻率較高。近年來,有關甘草對腎臟疾病的治療作用越來越受關注。研究發現[27-28],甘草酸對慢性腎臟病的進展有逆轉作用,可以降低尿蛋白的排泄,改善腎功能,延緩終末腎衰的發展。

5 結論

本研究結果表明,白志軍教授認為腎病蛋白尿的基本病機是本虛標實,本虛主要是脾腎虧虛、氣陰不足,標實為瘀血、熱毒、水濕。治則以健脾固腎益氣為首要,重視清熱解毒,貫穿活血化瘀。用藥以補益藥、清熱藥、利水消腫藥以及活血化瘀藥應用最多。基于中醫傳承輔助平臺,利用數據挖掘功能,得到防治腎病蛋白尿的5個核心組合,為腎病蛋白尿的臨床治療及新藥研發提供了新思路,但核心組合的價值尚需通過基礎藥理實驗及臨床藥效試驗進一步驗證。