TLR4/MyD88/NF-κB信號通路調控肝星狀細胞活化及其臨床意義

王志會 周石

肝纖維化是各種肝病發展過程中的病理生理過程,因病毒性肝炎、脂肪性肝炎、代謝性、自身免疫性及藥物毒物性肝炎等誘發的肝纖維化是肝病結局的關鍵因素。長期暴露于損傷因子下,可誘發肝硬化甚至肝細胞癌風險[1]。肝纖維化的主要病理特點是肝實質內的細胞外基質合成與降解失衡,導致大量的細胞外基質沉積在肝實質[2]。細胞外基質ECM產生最主要的來源是肌成纖維細胞,而肌成纖維細胞來源于活化的HSCs、門靜脈成纖維細胞、骨髓源性細胞以及肝實質來源的細胞經過上皮-間質轉換(epithelial-mesenchymaltransformation,EMT)等多種途徑,但活化的肝星狀細胞是其主要的來源[3]。肝硬化是全球第11大常見死亡原因,并且肝硬化由于缺乏有效的治療方法,因而是目前世界性的重大健康問題[4]。

一、肝星狀細胞

肝星狀細胞被稱作Ito細胞、脂細胞或脂肪儲存細胞,1876年由von Kupffer首先報道[5]。靜止狀態的肝星狀細胞負責肝臟再生、免疫調節、維持竇循環以及維生素A貯存和控釋,并為肝臟提供結構和功能支持[6]。在肝損傷時,靜止狀態的HSC被激活,導致其轉分化為具有增殖、收縮、炎癥、趨化性及纖維化特性的肌成纖維細胞(myofibroblasts,MFB)。活化的HSC可表達α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscleactin,α-SMA)、I及III型膠原纖維[7]。

二、TLR4調控肝星狀細胞活化致肝纖維化信號傳導通路

(一)Toll樣受體-4 Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)可通過進化發展來識別源自微生物或受損細胞的結構保守分子。其是天然免疫系統的重要成員之一,連接天然免疫和適應性免疫[8]。其中,Medzhitov等[9]首次發現轉染到人細胞系中的人Toll的組成型活性突變體,即為TLR4。……