TLR4/MyD88/NF-κB信號通路調(diào)控肝星狀細(xì)胞活化及其臨床意義

王志會 周石

肝纖維化是各種肝病發(fā)展過程中的病理生理過程,因病毒性肝炎、脂肪性肝炎、代謝性、自身免疫性及藥物毒物性肝炎等誘發(fā)的肝纖維化是肝病結(jié)局的關(guān)鍵因素。長期暴露于損傷因子下,可誘發(fā)肝硬化甚至肝細(xì)胞癌風(fēng)險[1]。肝纖維化的主要病理特點(diǎn)是肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡,導(dǎo)致大量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積在肝實(shí)質(zhì)[2]。細(xì)胞外基質(zhì)ECM產(chǎn)生最主要的來源是肌成纖維細(xì)胞,而肌成纖維細(xì)胞來源于活化的HSCs、門靜脈成纖維細(xì)胞、骨髓源性細(xì)胞以及肝實(shí)質(zhì)來源的細(xì)胞經(jīng)過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymaltransformation,EMT)等多種途徑,但活化的肝星狀細(xì)胞是其主要的來源[3]。肝硬化是全球第11大常見死亡原因,并且肝硬化由于缺乏有效的治療方法,因而是目前世界性的重大健康問題[4]。

一、肝星狀細(xì)胞

肝星狀細(xì)胞被稱作Ito細(xì)胞、脂細(xì)胞或脂肪儲存細(xì)胞,1876年由von Kupffer首先報道[5]。靜止?fàn)顟B(tài)的肝星狀細(xì)胞負(fù)責(zé)肝臟再生、免疫調(diào)節(jié)、維持竇循環(huán)以及維生素A貯存和控釋,并為肝臟提供結(jié)構(gòu)和功能支持[6]。在肝損傷時,靜止?fàn)顟B(tài)的HSC被激活,導(dǎo)致其轉(zhuǎn)分化為具有增殖、收縮、炎癥、趨化性及纖維化特性的肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts,MFB)。活化的HSC可表達(dá)α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscleactin,α-SMA)、I及III型膠原纖維[7]。

二、TLR4調(diào)控肝星狀細(xì)胞活化致肝纖維化信號傳導(dǎo)通路

(一)Toll樣受體-4 Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)可通過進(jìn)化發(fā)展來識別源自微生物或受損細(xì)胞的結(jié)構(gòu)保守分子。其是天然免疫系統(tǒng)的重要成員之一,連接天然免疫和適應(yīng)性免疫[8]。其中,Medzhitov等[9]首次發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染到人細(xì)胞系中的人Toll的組成型活性突變體,即為TLR4。……