腎素-血管緊張素系統(tǒng)在藥物性肝損傷中的研究進(jìn)展

周霞 劉鴻凌

藥物性肝損傷(DILI)是一個(gè)全球性的健康問題,其發(fā)病率逐年升高,是急性肝衰竭(ALF)的最常見病因,也是藥物退市最常見原因。對乙酰氨基酚(APAP)過量是藥物誘導(dǎo)的ALF的主要因素,其他如抗菌藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑及抗腫瘤藥物(如酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑)最為常見。DILI臨床表現(xiàn)多樣,從無癥狀肝臟生化指標(biāo)升高到出現(xiàn)肝細(xì)胞性或膽汁淤積性黃疸、肝衰竭或慢性肝炎。DILI相關(guān)肝衰竭預(yù)后較差,亦是死亡和肝移植的重要原因,未移植患者死亡率高達(dá) 60%～90%[1]。DILI的致病藥物種類很多,其代謝產(chǎn)物和損傷機(jī)制復(fù)雜,尚無特異性藥物治療。最近的研究強(qiáng)調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和脂質(zhì)代謝在氧化應(yīng)激反應(yīng)中的協(xié)同作用,可能為DILI提供新的治療靶位[2]。

一、RAS的作用機(jī)制

RAS主要由一個(gè)酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)組成,其中血管緊張素原分別通過腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作用轉(zhuǎn)化為血管緊張素(Ang)I,隨后轉(zhuǎn)化為Ang II。除Ang II外,其他Ang肽如Ang-(1-7)也可能具有重要的生物活性。Ang-(1-7)源于Ang I和Ang II,是原癌基因 Mas(Mas)受體的配體,可激活廣泛表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體Mas,拮抗 Ang II 在RAS中的作用。RAS是血壓和水電解質(zhì)平衡的有效調(diào)節(jié)器,它還參與多種生理作用,包括調(diào)節(jié)與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂肪酸代謝相關(guān)的關(guān)鍵代謝途徑。然而,由于Ang-(1-7)拮抗Ang II的作用多樣, RAS功能也異常復(fù)雜[3]。

二、RAS影響脂質(zhì)代謝

在不同嚙齒動(dòng)物模型中, RAS成分如腎素、ACE、Ang II型1受體和Ang II型2型受體的基因敲除,可使其免受飲食誘導(dǎo)肥胖的影響,并減輕肝脂肪變性。因此,在肥胖癥和2型糖尿病患者中可觀察到Ang II水平升高;相反,通過Ang-(1-7)/Mas軸,可改善脂質(zhì)代謝,防止飲食誘導(dǎo)小鼠肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)。……