原發(fā)性膽汁性膽管炎二線治療的研究進展

唐敏 沈鎮(zhèn)揚 陸倫根

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,其特征是針對小葉間膽管的炎癥過程,導(dǎo)致膽管破壞和門脈纖維化,進而發(fā)展為膽汁性肝硬化。盡管PBC發(fā)病率不高且近年來因PBC肝移植的病例數(shù)有所下降,但其仍是肝移植的主要適應(yīng)證,表明其還需更有效的藥物治療[1]。熊去氧膽酸(UDCA)作為PBC治療的一線藥物,能顯著改善膽汁淤積和肝組織病理學(xué)變化,進而提高PBC患者的生存率[2]。然而,大約有30%的PBC患者對UDCA反應(yīng)不佳,這可能導(dǎo)致疾病進展[3]。對UDCA治療反應(yīng)不佳的最危險因素是診斷時年齡過早(<45歲)和就診時已處于晚期[4]。這一觀察結(jié)果為聯(lián)合UDCA的二線治療提供了依據(jù)。近年來,核受體等新靶點的發(fā)現(xiàn)推動了PBC的新藥研發(fā),為PBC的二線治療提供可能。這些二線新藥的靶點主要集中在改善膽汁淤積、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫以及緩解癥狀等方面。本文旨在介紹上述二線新藥靶點的最新研究進展,以期為PBC患者的治療提供新的臨床思路。

一、改善膽汁淤積的潛在治療靶點

(一)靶向法尼醇X受體 作為細(xì)胞內(nèi)膽汁酸(BA)受體和BA穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,法尼醇X受體(FXR)已成為膽汁淤積性肝病的中心治療靶點[5]。FXR的藥理學(xué)激活在刺激BA輸出的同時抑制BA的攝取與合成,進而降低肝細(xì)胞內(nèi)BA水平[6]。此外,FXR還可通過抑制核因子κB信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用[7]。

1.FXR激動劑:奧貝膽酸(OCA)是一種甾體FXR激動劑,由天然的BA鵝脫氧膽酸半合成而來,它仍保持BA的結(jié)構(gòu)。OCA能改善肝臟的BA排泄并減少肝細(xì)胞暴露于毒性BA中[8]。除了維持BA穩(wěn)態(tài),OCA還可促進肝臟碳酸氫鹽的分泌及緩解肝臟炎癥,進而改善膽汁淤積[9]。此外,已經(jīng)開發(fā)出越來越多的對FXR具有更高親和力的非甾體FXR激動劑,其不再具有BA結(jié)構(gòu),因此也具有不同的藥代動力學(xué)、功效和安全性[10]。在這些激動劑中,有些可能作為腸道FXR配體發(fā)揮作用。目前,有兩種化合物Cilofexor和Tropifexor正處于II期臨床研發(fā)階段。

2.成纖維細(xì)胞生長因子19:激動FXR能刺激末端回腸中成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)的產(chǎn)生,后者到達(dá)肝臟與FGFR4/β-klotho受體復(fù)合物結(jié)合,并通過抑制限速因子抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)酶,從而減少肝臟BA合成[11]。Aldafermin是人FGF19的類似物,與FGF19有95.4%的同一性,其保留有效抑制CYP7A1表達(dá)的能力,但不觸發(fā)FGF19介導(dǎo)的肝癌發(fā)生所必需的信號通路[12]。

(二)靶向過氧化物酶體增殖物激活受體 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)與FXR屬于同一核受體家族。PPAR是BA形成的轉(zhuǎn)錄修飾劑并可調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化[5]。PPAR存在三種亞型:α/γ/δ,其中PPAR-α是肝臟中的主要亞型。這三種亞型在肝臟不同的實質(zhì)和非實質(zhì)細(xì)胞區(qū)表達(dá),使它們成為PBC治療的靶點。苯扎貝特是一種有效的泛PPAR激動劑,非諾貝特是一種更具選擇性的P9PAR-α激動劑,這些貝特類藥物在幾十年來已獲準(zhǔn)用于治療血脂異常,其也可通過抑制肝臟CYP7A1酶而減少肝臟BA合成[13]。Seladelpar是一種選擇性PPAR-δ激動劑,其可減少BA合成并防止毒性BA在肝細(xì)胞中的累積。Seladelpar還可減少膽固醇的合成并抑制其飲食吸收,從而降低可用于BA合成的膽固醇水平[14]。與其他PPAR相比,PPAR-γ在BA代謝調(diào)節(jié)中的直接作用尚未見報道。Elafibranor是一種對α/δ亞型具有親和力的PPAR激動劑,而Saroglitazar是一種對α/γ亞型具有親和力的PPAR激動劑,目前已報告此類藥物可能存在心血管和腎臟的不良反應(yīng)[15]。

(三)靶向糖皮質(zhì)激素受體 布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素,其具有抗炎和免疫抑制作用,該藥物主要用于重疊綜合征和非肝硬化自身免疫性肝炎。最近的研究表明其還可促進碳酸氫鹽分泌,并通過調(diào)節(jié)孕烷X受體處理有毒BA[16]。

(四)核受體以外的抗膽汁淤積劑 去甲熊去氧膽酸(Nor-UDCA)是UDCA的側(cè)鏈縮短衍生物,其可避免與甘氨酸和?；撬岬膫?cè)鏈結(jié)合,使其易被膽管細(xì)胞重吸收回肝血竇與肝細(xì)胞,從而促進膽管細(xì)胞的排泌作用[17]。與UDCA不同,Nor-UDCA在膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞之間發(fā)生膽肝分流,使得富含碳酸氫鹽的膽汁增加并在肝內(nèi)富集[18]。此外,Nor-UDCA在動物模型中顯示出良好的抗膽汁淤積、抗炎和抗纖維化作用[19]。由于Nor-UDCA增強了碳酸氫鹽保護傘,因此它可能是多種以碳酸氫鹽分泌缺陷為特征的膽管病(例如PBC)的治療方法。值得注意的是,Nor-UDCA不通過FXR或其他核受體發(fā)揮作用,這使其能夠成為靶向核受體藥物的組合藥物。

二、抗肝纖維化

Setanaxib是一種口服小分子藥物,是NADPH氧化酶(NOX)1和4亞型的選擇性抑制劑。NOX酶的激活是許多多因素疾病發(fā)病的關(guān)鍵,該藥物已在腎纖維化和特發(fā)性纖維化的II期試驗中進行了研究。在體外和動物研究中,該化合物已被證明可能發(fā)揮抗炎作用并阻止肝纖維化的發(fā)生[20]。

三、調(diào)節(jié)免疫

利妥昔單抗是一種靶向CD20抗原的B細(xì)胞耗竭單克隆抗體;RhuDex,一種新型的T淋巴細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑;Cenicriviroc,一種雙重CCR2/CCR5趨化因子受體拮抗劑;以及CCL24單克隆抗體CM-101等免疫調(diào)節(jié)化合物還未有令人信服的臨床數(shù)據(jù)報道,但這些藥物很可能在PBC的早期階段發(fā)揮作用。

四、緩解癥狀

(一)瘙癢 目前PBC瘙癢的機制尚不清楚。有毒的疏水性BA潴留被認(rèn)為起到關(guān)鍵的致病作用。考來烯胺是目前PBC瘙癢的一線治療選擇?？紒砭S侖是一種陰離子交換樹脂,其BA結(jié)合能力比考來烯胺高7倍且不良反應(yīng)較少,盡管它能有效降低血清BA水平,但在減輕瘙癢嚴(yán)重程度方面似乎并不比安慰劑更有效[21]?；啬c膽汁酸轉(zhuǎn)運體(IBAT)是負(fù)責(zé)重吸收腸道膽汁酸至腸上皮細(xì)胞的蛋白,其主要在回腸遠(yuǎn)端表達(dá)。在PBC中,回腸BA吸收增加,IBAT抑制劑可阻止BA的腸道重吸收而改善瘙癢[22]。Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X4(MRGPRX4)是一種新發(fā)現(xiàn)的BA和膽紅素受體,可能在PBC瘙癢中發(fā)揮作用,為止癢治療提供新的希望[23]。

(二)疲勞 目前PBC疲勞的確切機制尚不明確。神經(jīng)類固醇過度激活γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受體會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和疲勞[24]。Golexanolone是一種新型小分子GABA-A受體拮抗劑,正在開發(fā)用于治療認(rèn)知和知覺障礙,其可以恢復(fù)肝性腦病動物模型的空間學(xué)習(xí)和運動協(xié)調(diào)能力,并在針對人肝性腦病的研究中取得了一定進展[25]。

五、總結(jié)與展望

合適劑量的UDCA是PBC治療的基石,若患者對UDCA反應(yīng)不佳,則應(yīng)開始二線治療。核受體等新靶點的發(fā)現(xiàn)推進了PBC二線治療的發(fā)展。目前唯一獲批的二線治療是甾體FXR激動劑OCA,其劑量受瘙癢癥發(fā)生所限制。人們希望使用非甾體FXR激動劑(如Cilofexor和Tropifexor)治療能減輕瘙癢,然而情況并非如此。泛PPAR激動劑苯扎貝特常作為PBC的二線治療而超說明書使用,其優(yōu)點是可改善瘙癢癥狀,但也可能引起肌痛。瘙癢和疲勞是PBC患者常見的癥狀,在這方面,PPAR激動劑Seladelpar和Elafibronar可改善相關(guān)癥狀且迄今未觀察到嚴(yán)重的肌痛病例。在未來,多種二線藥物將根據(jù)患者疾病階段、是否存在纖維化以及患者是否存在嚴(yán)重瘙癢和疲勞癥狀而被更多地在臨床上應(yīng)用。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。