原發(fā)性膽汁性膽管炎二線(xiàn)治療的研究進(jìn)展

唐敏 沈鎮(zhèn)揚(yáng) 陸倫根

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,其特征是針對(duì)小葉間膽管的炎癥過(guò)程,導(dǎo)致膽管破壞和門(mén)脈纖維化,進(jìn)而發(fā)展為膽汁性肝硬化。盡管PBC發(fā)病率不高且近年來(lái)因PBC肝移植的病例數(shù)有所下降,但其仍是肝移植的主要適應(yīng)證,表明其還需更有效的藥物治療[1]。熊去氧膽酸(UDCA)作為PBC治療的一線(xiàn)藥物,能顯著改善膽汁淤積和肝組織病理學(xué)變化,進(jìn)而提高PBC患者的生存率[2]。然而,大約有30%的PBC患者對(duì)UDCA反應(yīng)不佳,這可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展[3]。對(duì)UDCA治療反應(yīng)不佳的最危險(xiǎn)因素是診斷時(shí)年齡過(guò)早(<45歲)和就診時(shí)已處于晚期[4]。這一觀(guān)察結(jié)果為聯(lián)合UDCA的二線(xiàn)治療提供了依據(jù)。近年來(lái),核受體等新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了PBC的新藥研發(fā),為PBC的二線(xiàn)治療提供可能。這些二線(xiàn)新藥的靶點(diǎn)主要集中在改善膽汁淤積、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫以及緩解癥狀等方面。本文旨在介紹上述二線(xiàn)新藥靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展,以期為PBC患者的治療提供新的臨床思路。

一、改善膽汁淤積的潛在治療靶點(diǎn)

(一)靶向法尼醇X受體 作為細(xì)胞內(nèi)膽汁酸(BA)受體和BA穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,法尼醇X受體(FXR)已成為膽汁淤積性肝病的中心治療靶點(diǎn)[5]。FXR的藥理學(xué)激活在刺激BA輸出的同時(shí)抑制BA的攝取與合成,進(jìn)而降低肝細(xì)胞內(nèi)BA水平[6]。此外,FXR還可通過(guò)抑制核因子κB信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用[7]。

1.FXR激動(dòng)劑:奧貝膽酸(OCA)是一種甾體FXR激動(dòng)劑,由天然的BA鵝脫氧膽酸半合成而來(lái),它仍保持BA的結(jié)構(gòu)。OCA能改善肝臟的BA排泄并減少肝細(xì)胞暴露于毒性BA中[8]。除了維持BA穩(wěn)態(tài),OCA還可促進(jìn)肝臟碳酸氫鹽的分泌及緩解肝臟炎癥,進(jìn)而改善膽汁淤積[9]。此外,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出越來(lái)越多的對(duì)FXR具有更高親和力的非甾體FXR激動(dòng)劑,其不再具有BA結(jié)構(gòu),因此也具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)、功效和安全性[10]。在這些激動(dòng)劑中,有些可能作為腸道FXR配體發(fā)揮作用。目前,有兩種化合物Cilofexor和Tropifexor正處于II期臨床研發(fā)階段。……