PPARα激動劑治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

王資隆 饒慧瑛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關的慢性肝病,其疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關肝硬化。在過去的40年中,NAFLD已經成全球重大公共健康問題,累及全球25%的人口,在我國患病率高達30%以上,已超過病毒性肝炎居慢性肝病之首[1-2]。由于其致病機制復雜,至今尚無美國食品藥品監督管理局(FDA)獲批治療NAFLD的藥物。因此,識別NAFLD疾病進展中的發病機制,進而發現潛在的治療靶點,可能是當前研究的重點。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員,有三種異構型(α、β/δ和γ亞型)。PPARs作為脂肪酸感受器,發揮著調節糖脂代謝和能量代謝多種復雜的功能[3]。既往認為PPARα既可調節脂肪酸合成、調控脂肪酸轉運和氧化來發揮調節脂質的作用,還可改善腸黏膜通透性和肝臟炎癥發揮抗炎作用。然而,近期一項研究表明,腸道PPARα的激活可誘導脂肪酸結合蛋白1(FABP1)的表達,促進腸道脂質的吸收,進而導致NAFLD進展;而使用腸道特異性PPARα抑制劑后,NAFLD小鼠模型脂質蓄積、炎癥和纖維化程度有明顯緩解。以上結果表明了解PPARα的組織/細胞特異性作用,可能是我們未來尋找治療靶點的一個切入點。

一、PPARα在NAFLD中的作用機制

PPARα是一種配體激活的轉錄因子,在多種組織中均有表達,參與了誘導脂質代謝途徑基因表達和炎癥相關通路基因的下調[4]。PPARα主要通過激活氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化相關通路來降低脂質水平。此外,還參與調控多條通路,如過氧化體相關的氧化脂肪酸、乙酰輔酶A羧激酶、核受體基因等[5]。在炎癥調控方面,PPARα不僅可以抑制p65 NF-κB的乙酰化,還可通過沉默信息調節因子1(SIRT1)引起p65 NF-κB的去乙酰化,進而抑制促炎轉錄因子的激活。此外,PPARα促進NF-κB抑制蛋白IκB的表達,間接阻止炎癥通路激活[6]。

有研究發現,肝臟中PPARα基因表達與NASH嚴重程度、內臟脂肪和胰島素抵抗呈負相關,且NASH組織學的改善與其表達增加相關[7]。在肝臟特異性敲除PPARα的小鼠中,經過12周的高脂飲食誘導,其肝臟炎癥和血漿總膽固醇明顯增高[8]。此外男性患者中更嚴重的脂肪堆積和炎癥與纖維化同樣與PPARα有關,男性患者PPARα表達相關的基因更豐富,故其可能是一個關鍵的、與性別相關的靶點[9]。

然而,腸道中PPAR似乎發揮著截然不同的作用。食物攝入量過高可導致腸道可塑性增強,即腸道長度增加和腸道絨毛大幅度增長,從而有助于腸道對營養物質的吸收,而PPARα在這一過程中極其關鍵。PPARα可上調脂滴包被蛋白PLIN2水平,促進上皮脂滴吸收和脂質形成。當敲除腸道中PPARα則可限制機體脂質的吸收,并限制脂滴的擴張,減少肝臟的脂肪變性[10]。

二、PPARα 相關藥物改善NAFLD/NASH的機制

PPARα激動劑分為內源性和外源性兩種,其中貝特類藥物是最常用的外源性PPARα激動劑,可通過調節脂肪酸合成和氧化來降低血脂,發揮了穩定的降血脂功能。在NAFLD中,同樣有報道貝特類藥物影響多條通路來發揮改善疾病的作用,如脂質代謝、細胞氧化應激、凋亡、炎癥和纖維化等相關基因[5]。在NAFLD小鼠模型中同樣驗證了非諾貝特的療效,即通過減少肝臟脂質蓄積來發揮改善疾病模型的作用[11]。

最近,多項證據表明,NAFLD患者中腸道微生物群組成與疾病嚴重程度存在關聯,提示腸-肝軸參與了NAFLD疾病的進展。腸道菌群通過多種機制參與疾病發展,如脂質吸收增加和上皮細胞通透性等[12]。當機體攝入脂質增加時,PPARα參與脂肪酶消化后被腸道細胞吸收這一過程。當使用腸道特異性PPARα抑制劑時,小鼠模型表現出了肝臟脂質蓄積、炎癥和纖維化程度明顯減輕[13]。

三、PPARs激動劑改善NAFLD的研究現狀

Pemafibrate(K-877)是一種新型PPARα激動劑,相較于其他貝特類藥物,其降低血清甘油三酯(TG)和提高高密度脂蛋白(HDL)更具優勢;此外,該藥從肝臟代謝并排泄到膽汁,對腎功能損傷患者同樣可以使用,具有更好的風險-收益平衡[14]。在臨床前動物實驗中,Pemafibrate處理NASH小鼠模型(STAM)后,顯示巨噬細胞浸潤減少,肝細胞氣球樣變和NAS評分都有所改善,然而肝臟中TG含量并未有明顯變化[15]。在一項隨訪72周的雙盲、多中心隨機對照試驗(NCT03350165)中發現,Pemafibrate并未降低肝臟脂肪含量,但可明顯改善肝臟硬度[16]。

Saroglitazar是一種PPARα/γ雙重激動劑,以激活PPARα受體為主,為全球首款獲批治療NASH的新藥。在臨床前動物實驗中,Saroglitazar可改善NASH肝細胞脂肪變、炎癥、氣球樣變和延緩肝纖維化,其效果優于單用PPARα和PPARγ激動劑[17]。在一項2期臨床試驗(NCT0306172)中,Saroglitaza治療可明顯改善胰島素抵抗,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和血脂異常也有所緩解。然而,對肝細胞損傷和纖維化治療作用有限,且出現輕度劑量依賴性的體質量增加[18]。在另一項研究中,同樣顯示出了類似的試驗結果,Saroglitazar可以顯著改善肝細胞脂肪變和氣球樣變,還以劑量依賴的方式降低了血脂和脂蛋白[19]。

Elafibranor是一種PPARα/δ雙重激動劑,但遺憾的是3期臨床試驗結果不佳,現已終止研究。近年來,泛PPAR激動劑(lanifibranor)被寄予厚望,以期能綜合調節3個受體功能,來獲得更好的治療效果。在臨床前動物實驗中,lanifibranor不僅改善了NAS評分,還導致肝纖維逆轉,提示其潛在的應用價值[20]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期試驗(NCT03008070)中,治療24周后,約一半患者達到了主要終點(SAF-F評分下降2分和纖維化無進展),且轉氨酶、脂質和炎癥水平都有所下降,顯示出了良好的治療前景[21]。

四、總結和展望

目前的研究對PPARα在NAFLD中的作用機制已經有了較深入的了解,PPARα激動劑發揮了調控脂質代謝和炎癥的作用。此外,泛PPAR激動劑靶向NAFLD多個作用位點,其療效和安全性均優于PPAR單激動劑,可能是未來研究的方向,需要更多和更大的藥物臨床隨機試驗來評估泛PPAR激動劑對NAFLD患者的有效性。然而PPARα的組織異質性也吸引了更多關注,揭示PPARα的組織特異性并探討PPARα激動劑在臨床應用中的療效,仍需要更多的研究來探索。

此外,選擇性抑制腸道內PPARα功能卻不影響其他器官也是亟待解決的難點。多學科的交叉可能是解決當前難題的有效手段。故活性更強,組織選擇性更強的泛PPARs激動劑可能為NALFD的治療帶來新的希望。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。