PPARα激動劑治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

王資隆 饒慧瑛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關的慢性肝病,其疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關肝硬化。在過去的40年中,NAFLD已經成全球重大公共健康問題,累及全球25%的人口,在我國患病率高達30%以上,已超過病毒性肝炎居慢性肝病之首[1-2]。由于其致病機制復雜,至今尚無美國食品藥品監督管理局(FDA)獲批治療NAFLD的藥物。因此,識別NAFLD疾病進展中的發病機制,進而發現潛在的治療靶點,可能是當前研究的重點。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員,有三種異構型(α、β/δ和γ亞型)。PPARs作為脂肪酸感受器,發揮著調節糖脂代謝和能量代謝多種復雜的功能[3]。既往認為PPARα既可調節脂肪酸合成、調控脂肪酸轉運和氧化來發揮調節脂質的作用,還可改善腸黏膜通透性和肝臟炎癥發揮抗炎作用。然而,近期一項研究表明,腸道PPARα的激活可誘導脂肪酸結合蛋白1(FABP1)的表達,促進腸道脂質的吸收,進而導致NAFLD進展;而使用腸道特異性PPARα抑制劑后,NAFLD小鼠模型脂質蓄積、炎癥和纖維化程度有明顯緩解。以上結果表明了解PPARα的組織/細胞特異性作用,可能是我們未來尋找治療靶點的一個切入點。

一、PPARα在NAFLD中的作用機制

PPARα是一種配體激活的轉錄因子,在多種組織中均有表達,參與了誘導脂質代謝途徑基因表達和炎癥相關通路基因的下調[4]。PPARα主要通過激活氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化相關通路來降低脂質水平。此外,還參與調控多條通路,如過氧化體相關的氧化脂肪酸、乙酰輔酶A羧激酶、核受體基因等[5]。……