肝線粒體在非酒精性脂肪性肝病臨床進程中的代謝功能變化

張明明 汪艷

非酒精性脂肪肝(NAFLD)包括從單純脂肪變(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列疾病進展過程,可發(fā)展為肝硬化和肝癌[1]。目前NAFLD的全球患病率達到30%,是慢性肝病的最常見原因,與肥胖和2型糖尿病流行趨勢并行,晚期肝病和代謝疾病死亡的風險增加,嚴重影響患者生活質量和社會衛(wèi)生健康水平[2]。

NAFLD的治療研發(fā)中有很多針對該類疾病的異常代謝特點,涉及致病機制有高熱量營養(yǎng)長期過量攝入、遺傳變異、脂肪組織功能障礙、線粒體功能異常、氧化應激等;腸道微生態(tài)失調似乎也有顯著作用[3]。在高熱量超負荷攝入、線粒體應激、基因差異等因素影響下,人體內熱量主要消耗器官(骨骼肌)和儲存器官(脂肪組織)可出現(xiàn)胰島素抵抗,脂肪分解增加,大量非酯化的游離脂肪酸(FFA)進入肝臟;同時,因胰島素抵抗出現(xiàn)的高胰島素血癥也促進肝臟脂肪生成[4]。

對于大量代謝負荷,肝組織通過提高線粒體FFA氧化(mtFAO)反應,防止甘油三酯(TG)和脂毒素積累。但這種適應性調整在長期代謝異常的情況下,不足以減少肝臟脂肪堆積,且mtFAO上調與線粒體呼吸鏈(MRC)工作能力往往不協(xié)調,氧化應激會隨之而起,該反應變化在NASH發(fā)生及發(fā)展中產生重要作用[4]。因此,線粒體功能異常,如脂肪酸氧化受損以及氧化磷酸化(OXPHOS)驅動氧化應激,是NASH病理生理機制的重要特征。為評估NAFLD患者中肝線粒體的功能狀況,最近臨床研究通過高分辨率呼吸測定,分析肝線粒體的呼吸功能水平[5-7]; 通過位置同位素核磁共振示蹤劑分析(PINTA)計算肝線粒體氧化率[8-9]。……