原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

范芯銣 劉銘佳 王慶 汪慧

原發(fā)性肝癌是2020年全球第六大最常見(jiàn)的癌癥,也是癌癥死亡的第三大原因[1]。原發(fā)性肝癌主要有肝細(xì)胞癌(HCC, 約85%)和肝內(nèi)膽管癌(ICC, 約10%)。其中HCC源于肝細(xì)胞,ICC源于膽管細(xì)胞,另外,存在著罕見(jiàn)的混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌(cHCC-CCA),即同時(shí)表現(xiàn)出肝細(xì)胞分化和膽管分化,占比不到5%。此外,罕見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類(lèi)型還有纖維板層肝癌(FLC)、肝血管內(nèi)皮瘤(hepatic haemangioendothelioma)和肝血管肉瘤(hepatic angiosarcoma),占比不到5%[2]。

一、流行病學(xué)

世界上原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高的是亞洲和非洲。蒙古發(fā)病率最高,為每10萬(wàn)人中有93.7人。1978年至2012年,HCC發(fā)病率在一些高發(fā)病率地區(qū)(亞洲國(guó)家和意大利)有所下降,但在許多低發(fā)病率地區(qū)(印度、美洲、大洋洲和大多數(shù)歐洲國(guó)家)有所上升[3]。

ICC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)存在差異,與特定地區(qū)的危險(xiǎn)因素直接相關(guān),泰國(guó)的發(fā)病率最高,為每10萬(wàn)男性96例[4]。然而ICC的發(fā)病率在過(guò)去40年里有所增加。在美國(guó),1973年至2012年間,ICC的發(fā)病率從每10萬(wàn)人中0.44例增加到了1.18例[5]。

二、危險(xiǎn)因素

HCC和ICC在危險(xiǎn)因素上有所不同。HCC的危險(xiǎn)因素主要與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān),另外,西方國(guó)家的過(guò)度飲酒及我國(guó)糧食作物的黃曲霉毒素污染也是不可忽視的危險(xiǎn)因素之一。全球兒童HBV新感染病例減少,但非洲兒童的流行率仍然很高(3%)[6]。得益于直接抗病毒藥物(DAAs,direct acting antiviral agents)的誕生和飛速發(fā)展,尤其是2016年,NS5B聚合酶核苷類(lèi)似物抑制劑/NS5A抑制劑(索磷布韋/維帕他韋)獲批上市,成為首個(gè)抗HCV單一片劑方案,HCV治愈率高達(dá)99%,使HCV背景下的HCC發(fā)病率下降[7]。隨著乙型和丙型肝炎的流行率下降,HCC的主要危險(xiǎn)因素似乎正在向非病毒因素過(guò)渡,非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)等代謝性危險(xiǎn)因素的流行率正在增加,并可能共同成為全球HCC的主要原因[8]。

ICC的危險(xiǎn)因素因地域不同具有很大差異,在高危地區(qū),如泰國(guó)東北部,ICC的主要危險(xiǎn)因素是血吸蟲(chóng)、華支睪吸蟲(chóng)和肝內(nèi)膽管結(jié)石。在低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū),如歐洲和北美,原發(fā)性硬化性膽管炎和炎癥性腸病是ICC最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。此外,酒精性肝病、肝硬化、肝炎病毒、糖尿病等也被報(bào)道與ICC有關(guān)[9]。但這些已知的危險(xiǎn)因素只占ICC病例的一小部分,大多數(shù)診斷為膽管癌的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)誘發(fā)因素[9-10]。

三、分子生物學(xué)特點(diǎn)

在分子水平,一些基因組改變只發(fā)生在HCC或ICC中,如HCC中的TERT端粒逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變、CTNNB1突變,ICC中的FGF擴(kuò)增/融合基因、KRAS、BRAF和IDH1/2突變[11]。而大部分在HCC中發(fā)現(xiàn)的基因組改變,同樣可以在cHCC-CCA和iCCA中被發(fā)現(xiàn),但其發(fā)生頻率有所不同。HCC和ICC的特異性分子改變與形態(tài)學(xué)亞型相關(guān)。在HCC中,TP53突變與粗梁型團(tuán)塊型的肝細(xì)胞癌亞型(MTM HCC)密切相關(guān),提示腫瘤早期復(fù)發(fā)和較差的總體存活率;而CTNNB1突變與細(xì)梁型假腺管型的肝細(xì)胞癌亞型(MTP HCC)密切相關(guān),而脂肪性肝炎亞型肝細(xì)胞癌顯示頻繁的IL-16/JAK/STAT活化,而無(wú)CTNNB1、TERT和TP53通路的改變[12]。在ICC中,KRAS(15%～30%)和TP53(10%～40%)突變常見(jiàn)于大膽管型ICC,而IDH1/2突變和FGFR2融合突變常見(jiàn)于小膽管型ICC,除這些高頻突變外,還存在BRAF、BAP1、PIK3CA、GNAS、ARID1A、Smad4、PTEN、MDM2、EGFR、ERBB2/HER2突變[13]。通常,cHCC-CCA患者表現(xiàn)出肝祖細(xì)胞表型且有CK19、CD133和CD56的表達(dá)。此外,在HCC患者中,有一種腫瘤亞型也表現(xiàn)出祖細(xì)胞表型,且分化程度較低[14]。

四、治療

HCC的治療主要依據(jù)巴塞羅那(BCLC)臨床肝癌分期系統(tǒng),該系統(tǒng)綜合考慮了患者的體能情況、腫瘤負(fù)荷、肝功能,根據(jù)不同分期,提出相應(yīng)的治療策略。對(duì)于早期患者,根治性手術(shù)切除和肝移植是獲得長(zhǎng)期生存的主要機(jī)會(huì),對(duì)于部分合并有嚴(yán)重肝硬化或腫瘤高危部位等不能耐受手術(shù)的早期患者,局部治療(如消融術(shù)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、放射治療)是首選治療方法[14-15]。對(duì)于中晚期患者,靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)帶來(lái)了新的希望。2007年,索拉非尼(Sorafenib)是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于不可切除肝細(xì)胞癌一線治療的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)。REFLECT研究表明,侖伐替尼(Lenvatinib)顯示出非劣效于Sorafenib,二者的總體生存(OS)分別為13.6個(gè)月vs.12.3個(gè)月,2018年Lenvatinib是第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的一線藥物。IMbrave150研究結(jié)果顯示,阿替利珠單抗(Atezolizumab)和貝伐珠單抗(Bevacizumab)的組合較相比Sorafenib,可顯著改善生存期(中位生存期19.2個(gè)月vs 13.4個(gè)月),2020年被FDA批準(zhǔn)為治療晚期HCC的一線藥物,是首個(gè)獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法[16-17]。但目前尚無(wú)有效的生物標(biāo)志物可以用于指導(dǎo)臨床策略,且在治療過(guò)程中,藥物抵抗即耐藥性也限制了療效。

ICC的早期治療同樣以手術(shù)為主[18],對(duì)于無(wú)法手術(shù)的ICC患者,治療以化療為主,以吉西他濱為主的全身化療是首選治療策略。晚期膽管癌一線治療一直沒(méi)有新進(jìn)展,直到TOPAZ-1臨床試驗(yàn)證實(shí),在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入免疫治療藥物度伐利尤單抗(Durvalumab)可改善患者生存期(中位生存期12.8個(gè)月vs.11.5個(gè)月)[19]。TOPAZ-1臨床試驗(yàn)是膽管癌免疫治療的首次成功,2022年9月2日,FDA批準(zhǔn)度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于晚期膽管癌患者。對(duì)有基因突變的患者,可采用針對(duì)性的靶向治療,例如艾伏尼布(Ivosidenib)適用于IDH1突變的膽管癌,曲妥珠單抗(Trastuzumab)適用于HER-2擴(kuò)增的膽管癌,培美替尼(Pemigatinib)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、福巴替尼(Futibatinib)適用于FGFR2融合或重排膽管癌[20],但已知的靶點(diǎn)治療僅適用于少數(shù)患者。

雖然手術(shù)切除和肝移植是原發(fā)性肝癌患者的根治方法,但大部分患者確診時(shí)已是中晚期,錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī),早篩查、早診斷、早治療至關(guān)重要。對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌的患者,還需多學(xué)科努力、深入了解發(fā)病機(jī)制、開(kāi)創(chuàng)新的治療策略、研發(fā)增敏藥物克服耐藥性,改善晚期肝癌患者的總體生存率。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。