鐵死亡在新生兒急性肺損傷中作用機制的研究進展

楚曉云，蔡 成

上海市兒童醫院 上海交通大學醫學院附屬兒童醫院 新生兒科，上海 200062

新生兒急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是由多種因素引起的新生兒肺部彌漫性損傷,以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要臨床表現,嚴重威脅新生兒生命安全。ALI的發病機制錯綜復雜,主要包括氧化應激、炎性反應、自噬及壞死性凋亡等[1-4],但確切機制尚未完全闡明,臨床上亦無有效的防治措施。鐵死亡是近年來發現的一種鐵離子依賴性的、以脂質活性氧(reactive oxygen species, ROS)過量蓄積為特征的細胞調控性死亡形式。現越來越多證據表明,鐵死亡在ALI的進程中發揮重要作用[5-7]。本文綜述了鐵死亡在ALI中作用機制的研究進展,以進一步闡明ALI的發病機制,并為其防治提供新靶點。

1 鐵死亡的概述

2003年發現小分子化合物erastin對RAS突變的腫瘤細胞具有選擇致死性,與經典凋亡途徑不同,此過程無caspase酶的活化、caspase底物的裂解,也沒有細胞核形態的變化[8],且能被鐵螯合劑和親脂性抗氧化劑所抑制[9]。2012年首次將這種細胞調控性死亡形式命名為鐵死亡[10]。與凋亡,壞死和自噬均不同,鐵死亡的主要形態學表現為線粒體皺縮、膜密度增加及嵴減少[10];在生化水平上,鐵死亡主要表現為細胞內Fe2+過量蓄積、GSH耗竭、GPX4活性下降及膜脂質的過氧化反應[10-11];在遺傳學上,鐵死亡涉及多種基因的表達異常,尤其是鐵調節相關基因[10]。鐵死亡的調控機制錯綜復雜,主要包括鐵穩態失調、氨基酸抗氧化系統失衡及脂質過氧化反應等。

2 鐵死亡在新生兒ALI發病學中的作用

新生兒ALI是臨床上常見的一種危急重癥,其主要病理改變為肺泡毛細血管通透性增加、炎性細胞浸潤及肺泡上皮細胞損傷,常由非心源性的肺內和肺外因素引起,但確切發病機制尚未完全闡明。……