非酒精性脂肪肝與肌少癥關系的研究進展

張靜 陳苗 劉離香 董雪 李維辛

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常見的肝病,隨著全球肥胖問題的發展和代謝綜合征的流行,NAFLD已經成為全球第一大慢性肝病,且近十年發病率持續上升[1]。肌少癥是一種老年人極易發生的進展性的綜合征,主要表現為肌量下降,肌力及肌肉功能減退。骨骼肌是葡萄糖代謝的主要器官,肌肉質量下降可引發胰島素抵抗,這也是NAFLD的一個重要危險因素。此外,肥胖、維生素D缺乏、慢性炎癥反應、高血氨、肝因子及肌因子也可能參與肌少癥和NAFLD的病理生理機制。有研究表明,肌少癥是NAFLD的高風險因素[2],且可能增加NAFLD病人的死亡率[3]。同時,NAFLD也會通過多種途徑干擾蛋白質合成,從而增加肌少癥的發生風險。因此,在NAFLD及肌少癥病人中做好篩查、診斷及預防,對于降低NAFLD相關肌少癥發病率具有重要意義。

1 NAFLD與肌少癥的作用機制

1.1 胰島素抵抗及肥胖 胰島素抵抗是NAFLD發病的主要驅動因素,它可以誘導游離脂肪酸增加、微生物群修飾、肝臟的脂肪生成,以及肝臟的毒性、炎癥和肝細胞凋亡等。在肌肉中,胰島素作為一種合成代謝激素,可以激活胰島素受體途徑、蛋白激酶B(Akt)磷酸化,通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑激活蛋白質的合成以及抑制自噬。而當發生胰島素抵抗時,磷酸化Akt(pAkt)水平明顯降低,蛋白質的合成減少、自噬增加,并激活泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑,從而增加肌肉蛋白質等的降解及肌肉萎縮,增加肌少癥的發生風險。肝臟細胞中的胰島素抵抗也會影響肝臟對葡萄糖的攝取及糖原的合成,過量的葡萄糖在肝臟中轉化為TG,從而引發NAFLD。而有毒脂質即二酰基甘油和神經酰胺會加劇肝臟的胰島素抵抗。因此,胰島素抵抗可能是肌少癥與NAFLD相關的重要機制[4]。此外,有研究發現,骨骼肌中的慢肌纖維越少則骨骼肌對胰島素的敏感性越低[5]。而骨骼肌中的肌纖維隨著年齡的增長選擇性退化,其中慢肌纖維的減少更加顯著。因此,隨著慢肌纖維的減少,老年肌少癥病人骨骼肌攝取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力也會越來越弱,從而導致胰島素抵抗發生。且隨著胰島素抵抗的加重,肝臟開始代償性攝取大量脂肪酸,從而發生NAFLD。

肥胖也與兩者的發病密切相關。脂肪組織的功能障礙是NAFLD、肥胖及胰島素抵抗的一個重要標志。不受調節的脂肪細胞脂解后會增加血清中非酯化脂肪酸(NEFAs)水平,誘導肝臟及異位的脂肪沉積,加快NAFLD進程。肥胖病人脂肪質量的增加與活化的巨噬細胞(MF)及淋巴細胞誘導的慢性低度炎癥反應及促炎因子增加有關。而這些炎癥因子可以降低肌肉及肝臟對胰島素及胰島素樣生長因子1(IGF-1)的反應,導致肌肉大量降解、肝臟脂肪毒性增加、內質網應激及線粒體功能障礙[6]。此外,脂肪細胞脂肪酸結合蛋白(A-FABP)也可在肥胖誘導的胰島素抵抗和炎癥反應中發揮作用,其與骨骼肌指數(SMI)呈負相關,且不受混雜因素的影響。

1.2 維生素D缺乏 維生素D是一種參與肌肉代謝的激素,主要通過維生素D受體(VDR)發揮作用。維生素D缺乏會導致VDR的表達降低,增加活性氧,并破壞線粒體功能,從而導致骨骼肌萎縮[7]。動物模型證實,VDR的缺失與瘦體質量減少、力量下降有關[8]。維生素D在肌細胞的增殖分化,骨骼肌的形成、生長及炎癥反應中發揮重要作用,因此,維生素D大量缺乏可以影響骨骼肌纖維的體積及氧化能力,從而促使肌少癥發生。同時,維生素D也參與了NAFLD的發生發展機制。Guo等[9]研究發現,補充維生素D可增加NAFLD病人的胰島素敏感性。Liu等[10]的研究表明,維生素D水平較低是NAFLD的獨立危險因素,且維生素D水平與NAFLD的嚴重程度呈負相關,缺乏維生素D會導致脂肪合成增多,促使NAFLD的發生。此外,維生素D缺乏還可以導致炎癥反應及胰島素抵抗發生,而這些正是促進肌少癥及NAFLD發展的關鍵。

1.3 高血氨 血氨主要來源于腸道中未被吸收的氨基酸及未被成功消化的蛋白質。肝臟是唯一能夠降低血氨濃度的器官,當肝臟嚴重受損時,氨就不能被正常代謝,從而導致血氨升高。Levitt等[11]研究發現,高血氨可以使骨骼肌功能障礙以及肌細胞的線粒體功能紊亂,從而導致肌少癥。當血氨濃度長期高于正常水平時,骨骼肌的蛋白質內穩態就會被打破,從而進一步加重肌少癥。研究發現,“腸-肝軸”及微生物群的變化可影響脂質和碳水化合物的代謝,并打破炎癥介質的平衡,從而導致代謝失調,促進NAFLD的發生和發展。對于NAFLD病人來說,“腸-肝軸”的紊亂在很大程度上加重了氨在肝臟的積聚,從而使肝臟對血氨的處理能力明顯下降并導致高氨血癥的發生。而高氨血癥又會進一步與NAFLD病人肝臟中的某些特殊因子結合,加重肌細胞蛋白質的穩態失衡,從而導致肌少癥發生[12],形成惡性循環。

1.4 慢性炎癥 MF是炎癥介質的主要來源,MF介導的炎癥被認為是胰島素抵抗的重要原因之一。MF將表型改變為M1并釋放促炎因子如TNF-α、IL-6等,從而對肌細胞產生毒性作用引發肌少癥。且這些因子可以通過促進細胞凋亡及上調細絲蛋白的蛋白酶體衰變來誘導肌肉萎縮[13]。Visser等[14]研究發現,包括IL-6、CRP和TNF-α在內的炎癥標志物水平與肌肉的力量和質量呈負相關。NAFLD目前被認為是亞臨床炎性疾病。NAFLD的發病是一個伴隨肝臟炎癥及胰島素抵抗的過程。MF和Kupffer細胞參與了肝臟的炎癥過程,其通過分泌促炎因子影響脂肪生成及肝細胞內神經酰胺水平,通過抑制AKT/PKB信號通路激活,減少胰島素信號傳導。因此,由過度分泌的細胞因子誘導的慢性炎癥及氧化應激的發展可以加重肌肉-肝臟軸的失調,其在導致肌肉質量下降的同時也在NAFLD的進展中起到病因作用[15]。

1.5 一些特定的細胞因子 細胞因子是由肌肉、脂肪組織和肝臟細胞分泌的一類小分子蛋白質,具有介導以及調節免疫過程的作用。大量研究發現,一些特定的細胞因子與肌少癥及NAFLD的發生密切相關。

1.5.1 肝因子:肝因子是一類由肝臟分泌的蛋白質,可以通過多種信號傳導影響肝臟代謝。目前,研究較多的肝因子包括血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、成纖維細胞生長因子21(FGF21)、白細胞衍生趨化因子2(LECT2)等。Camporez等[16]研究發現,給予小鼠FGF21可以改善其肝臟及外周血的胰島素敏感性,同時抑制脂肪組織脂解并顯著降低肝臟及骨骼肌中的TG水平。研究發現,LECT2水平與肝脂肪變性程度及肥胖呈正相關,介導著骨骼肌及肝臟的胰島素抵抗。Gusarova等[17]的研究表明,ANGPTL4與代謝性疾病的發生發展密切相關;ANGPTL4還能夠抑制脂蛋白酶活性,導致脂質紊亂、肝脂肪變性,參與NAFLD的發生發展。

1.5.2 肌因子:肌肉生長抑制素是一種對肌肉質量起負向調節作用的肌生成因子,它可以通過多個細胞信號通路將肌少癥與NAFLD聯系起來。肌肉生長抑制素的缺失可以促進肌肉合成及葡萄糖攝取,改善胰島素抵抗,防止肝脂肪變性。Delogu等[18]的研究表明,肌肉生長抑制素可能是一種干擾肌肉-肝臟代謝的關鍵介質,且主要通過激活應激活化蛋白激酶(JNK)以促纖維化的方式調節肝星狀細胞,這可能是一種新的肌肉到肝臟的作用途徑。其他聯系肌少癥與NAFLD的肌因子還有鳶尾素和肌聯素。鳶尾素可以增加葡萄糖代謝及脂肪消耗,抑制脂質積累、減輕體質量,對肝脂肪變性發揮保護作用。而肌聯素可以將骨骼肌及肝臟的脂質穩態聯系起來,促進脂肪酸攝取,這可能揭示了一種新的肌聯素離子代謝回路。

除以上細胞因子外,生長激素(GH)和IGF-1也可能是肌少癥與NAFLD之間的潛在聯系。GH和IGF-1是肌肉質量變化的關鍵效應因素。肥胖病人的GH和IGF-1水平有所下降,可能對骨骼肌及肝臟都有損害,導致異位脂肪儲存。此外,Ajaz等[19]的研究表明,NAFLD的發病機制與線粒體功能障礙有關,且外周細胞的線粒體功能障礙以及尿酸循環相關的代謝物可以作為肝細胞線粒體損傷的傳感器,這些同樣也是NAFLD纖維化進展的獨特生物標志物。線粒體功能對于骨骼肌同樣重要。線粒體質量控制的動態協調是維持骨骼肌線粒體功能的關鍵,而線粒體自噬、線粒體蛋白水解系統及動力學改變(融合或裂變)都可以影響肌肉的質量和功能。

2 NAFLD與肌少癥的診斷及評估

2.1 NAFLD的診斷與評估 肝活檢被認為是診斷NAFLD的金標準,但由于其成本及侵襲性,并不適用于大規模篩查。瞬時彈性成像技術具有無創、無痛、便捷的優點,已被廣泛應用于評估NAFLD的嚴重程度,其結果與肝活檢一致性高[20]。超聲檢查被推薦為臨床一線的影像學評估方式,相比組織學,它更容易獲取且敏感性更高,在診斷肝脂肪變性方面十分準確。除影像學評估外,脂肪肝脂肪指數、脂肪試驗、肝脂肪變性指數及NAFLD肝脂肪評分等都可以用于評估肝脂肪變性程度。當以脂質積累產物(LAP)作為NAFLD的診斷參數時,可以采用計算公式{女性:[腰圍(cm)-58]×TG(mmol/L),男性:[腰圍(cm)-65]×TG(mmol/L)}進行評估[21]。

2.2 肌少癥的診斷與評估 2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)針對亞洲人更新的肌少癥共識應用雙能X線吸收儀(DXA)檢測四肢骨骼肌質量并由此計算出四肢骨骼肌質量(kg)/身高2(m2)(SMI),并用SMI評估肌少癥,其診斷界值為男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。該共識強調肌肉力量下降、肌肉功能減退是肌肉質量下降的結果,因此只要有肌力下降或肌肉功能減退且合并肌肉質量下降即可診斷,且如果肌力及肌肉功能同時減退,合并肌肉質量下降則可以診斷為嚴重肌少癥[22]。肌肉質量可以用四肢骨骼肌質量、全身骨骼肌質量或特定肌肉群的橫截面積測定。肌力的評估最常采用握力,而肌肉功能則可以通過步速、簡易體能狀況量表等進行評估。

3 NAFLD與肌少癥的預防及治療

根據目前對肌少癥與NAFLD之間病理生理機制的理解,早期可以通過一定干預手段預防或者延緩病情進展。肌少癥在NAFLD發展中的作用也可能具有重要的治療意義[23],所以肌少癥的防治對于NAFLD病人而言也非常重要。目前認為調整飲食、使用藥物及運動等可以改善NAFLD和肌少癥。

3.1 飲食 多項研究發現,補充精氨酸可以有效改善瘦體質量及肝衰弱指數,精氨酸可以促進葡萄糖攝取,增加肌肉血流量,降低NAFLD及肌少癥發病風險[24]。NAFLD動物模型研究發現,肌酸補充劑可以通過增加脂肪酸氧化來減少肝脂肪變性、炎癥和氧化應激,表明肌酸可以同時在肝臟和肌肉中發揮作用。肌酸目前已被證明可以通過加速ATP再生來增加肌肉再生及加強肌肉功能。飲食習慣及飲食結構對于NAFLD和肌少癥的防治也十分重要。地中海飲食已被證明可以降低心血管風險、胰島素抵抗、體脂組成及脂肪變性[25]。Jegatheesan等[26]研究發現,高果糖飲食是NAFLD的危險因素,攝入大量的果糖可以增加尿酸水平,從而誘導胰島素抵抗以及氧化應激;增加膳食纖維則可以有效降低NAFLD風險。對于肌少癥病人而言,蛋白質的補充十分重要,其需要1.5～2.0 kg/d的蛋白質來改善癥狀并防止肌肉的進一步流失[27]。因此,調整飲食可能更有利于NAFLD和肌少癥的管理。

3.2 藥物 目前,臨床上并沒有被批準用于治療肌少癥與NAFLD的藥物,但一些藥物可對兩者防治發揮作用。比如激活素ⅡB受體拮抗劑和肌生成抑制素阻斷劑可以通過抑制肌肉生長抑制素這類負向調控因子的作用來增加肌量,然而其安全性及有效性尚不清楚。Dickkopf相關蛋白2(Dkk2)作為一種連接肌肉和骨骼的肌肉生長因子,可以對因雄激素缺乏導致肌肉萎縮及骨質減少的個體發揮重要作用[28]。Carey等[29]研究發現,左旋肉堿可以抑制肌肉流失,其也是一種脂肪酸氧化所需的氨基酸。一項臨床試驗研究結果顯示,NAFLD病人口服L-鳥氨酸-L-天冬氨酸治療12周后,其肝酶和TG水平明顯好轉[30]。NAFLD病人使用鹽皮質激素受體阻滯劑(如螺內酯和依普利酮)治療可以減緩肝脂肪變性和纖維化。此外,研究發現天然多酚白藜蘆醇與二甲雙胍一樣,可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)降低肝脂肪變性,但是目前沒有證據證明其對NAFLD進展的影響。

3.3 運動 對于肌少癥和NAFLD病人,運動是非常重要的干預方式,任何體育活動都可以有效降低40歲以上成年人肌少癥的發生風險[31]。運動可以增加肌肉胰島素的敏感性,促進肌肉蛋白質的合成及肌因子的分泌。通過運動干預,肌少癥病人不但能夠增加肌肉質量,降低體脂,而且其胰島素抵抗也會得到有效改善。Romero-Gome等[32]的研究證實,體質量減輕5%可以改善NAFLD病人的脂肪變性,減輕7%可以改善脂肪性肝炎。多項研究表明,運動訓練是治療NAFLD病人肌少癥的有益策略,其中循環阻抗運動效果更佳。循環阻抗運動不僅能夠提高病人的心血管功能及肌肉耐力,還能夠增加病人的肌肉力量。但也有學者發現,耐力聯合訓練雖然能夠改善NAFLD合并肌少癥病人的身體功能,但沒有改善其肌肉質量[33]。因此,建議未來應進行更多的研究來確定對肌少癥有積極影響的最佳訓練類型。

4 結語

隨著人口老齡化及肥胖問題的發展,NAFLD和肌少癥的發病率預計將持續增加。雖然目前肌少癥與NAFLD之間的聯系有大量文獻的支持,但仍缺乏明確的證據證明兩者之間的因果關系。兩者通過雙向關系相互聯系,形成一種惡性循環。因為肌肉、肝臟及脂肪組織在身體中的核心作用,由此產生了一個新的臨床表型概念——肌少型NAFLD。然而,我們還需進一步研究NAFLD表型的異質性并確定如何在NAFLD病人的臨床實踐中進行肌少癥篩查。對NAFLD病人的肌肉組成進行評估也許能更好地根據臨床表型對病人分層,并識別出高風險人群進行干預。因此,對肌少型NAFLD表型的鑒定是十分必要的,由此可以掌握病人的營養狀態,制定適宜的干預措施,可能更利于肌肉-肝臟-脂肪組織軸穩態的恢復,這也是防治NAFLD及肌少癥的關鍵。