老年抑郁癥與自殺的遺傳學研究進展

汪妍言 黎雪梅

自殺是指一個人試圖結束自己生命的想法和行為。隨著老齡人口的急劇增加,老年人群自殺問題也日益嚴重,60～84歲老年人自殺死亡率為20.71/10萬,≥85歲老年人自殺死亡率達51.20/10萬。老年人自殺與抑郁癥的相關性極大,除此之外,隨著分子生物學技術的飛速發展,遺傳因素也成為老年人自殺的一個可研究因素。因此,本文就老年人自殺與抑郁癥相關的遺傳學研究進展做一綜述。

1 老年抑郁癥的遺傳學

老年抑郁癥指≥60歲人群發生的抑郁性精神障礙。老年抑郁癥患病率不斷增加,且病情遷延難愈,此類病人自殺風險較中青年病人更高[1]。在德國,90歲以上的男性因抑郁癥的自殺率為90.1/10萬,女性為20.9/10萬[2]。在美國,每年有7000名≥60歲的老年抑郁癥病人自殺[3]。抑郁癥具有較高的遺傳效應,近年來,基因多態性的研究逐漸成為研究熱點。

1.1μ阿片受體(OPRM1)基因OPRM1基因位于6號染色體長臂,全部序列由3個內含子、4個外顯子構成,其中第一外顯子的118 bp處變異多見[4]。近年來有研究指出,OPRM1可能與壓力感受、情緒調節、精神狀況有關,OPRM1基因編碼不僅在控制疼痛和成癮中發揮作用,還與情緒調節、行為變化、精神癥狀密切相關[5]。此外,OPRM1基因可能對老年人的疼痛閾值和痛覺感受產生影響,且在抑郁癥的發病機制中起重要作用。有研究指出,老年抑郁癥病人OPRM1基因118 A/G位點基因型、等位基因頻率與對照組比較差異有統計學意義,118 A/G 位點攜帶等位基因A較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥的風險增加,可能與OPRM1對壓力的調節機制有關[6]。還有研究表明,OPRM1基因第一外顯子區rs179997I C/T位點等位基因的多態性與中國北方漢族抑郁癥的發病呈正相關,該突變可能會增加抑郁癥的發病風險[7]。

1.2 細胞色素 P4502D6(CYP2D6) 基因CYP2D6基因位于22號染色體上,可編碼497個氨基酸殘基組成的藥物代謝酶。目前關于CYP2D6基因多態性的研究主要集中于對藥物代謝的影響方面,與老年抑郁癥的遺傳易感相關報道國內很少。相關研究表明,CYP2D6 C188T基因多態性與難治性抑郁癥無顯著相關性[8]。近期研究發現,多種環境因素和遺傳變異的協同作用可能使腦部結構及功能產生緩慢變化,增加抑郁癥易感性。CYP2D6 基因rs16947位點攜帶等位基因A人群老年抑郁癥易感性增加。

2 老年人自殺的遺傳學研究

遺傳學研究表明,自殺行為涉及多個候選基因,如5-羥色胺(5-HT)系統、多巴胺系統、神經營養因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸基因等,基因間的交互作用也會影響自殺行為。

2.1 5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因 5-HTT基因是常見的情緒調節的重要候選基因,編碼5-HTT蛋白。5-HTT位于5-HT神經元中,調節5-HT的神經傳遞。研究表明,抑郁癥自殺死亡者前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)、下丘腦和腦干中5-HTT濃度下降,自殺未遂抑郁癥病人中腦5-HTT結合顯著降低[9],自殺未遂者蒼白球體積與5-HTT結合潛能呈負相關[10]。另有研究揭示,自殺未遂抑郁癥病人右側背外側前額葉皮層的腦局部葡萄糖代謝率較低[11],在使用芬氟拉明(5-羥色胺能激動劑)后,這一差異大約增加了1倍。此外,5-HTT基因有一個常見的多態性為5-HTT基因啟動子多態性(serotonin-transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR),其s等位基因常被認為會增加自殺風險。研究揭示,有更強環境依賴性的s等位基因攜帶者在生活壓力事件后更可能患抑郁癥,出現自殺意念或自殺嘗試,左側杏仁核-前扣帶回的功能耦合在其中起調節作用[12]。s等位基因轉錄活性降低可能與杏仁核反應升高相關,可導致焦慮相關的自殺企圖、自殺行為及重度抑郁癥[13]。情緒的波動(特指心情不好)是導致自殺的主要因素。正常情況下的情緒下調可能依賴于PFC和背側扣帶回皮層的激活及杏仁核的抑制而實現,而s等位基因會增加杏仁核的活動,同時減少杏仁核與膝下前扣帶回間的連接,使杏仁核功能紊亂,在行為上表現出焦慮增加,對生活壓力事件的適應力減弱,這可能是導致情緒障礙[14],甚至是自殺的重要因素。

2.2CACNA1C基因CACNA1C基因在認知記憶,樹突和神經元發育、存活過程中起重要作用。研究發現,CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的風險變異會導致重度抑郁障礙、雙相情感障礙和精神分裂癥病人的大腦結構和功能異常。此外,遺傳學研究發現,CACNA1C基因不僅與多種精神障礙相關,而且可能會導致自殺[15]。MRI研究表明,當自殺未遂者被呈現刀割的自殺刺激圖片時,左側丘腦的信號強度與CACNA1C基因中多個CpG位點的甲基化程度呈正相關,提示病人會在刺激情景中無法抑制情緒反應或無法作出適應性反應而產生自殺行為,可能是CACNA1C基因調節的丘腦失調導致的[16]。CACNA1C基因 rs1006737在各種精神障礙中被關注,并與額葉、顥葉、丘腦、杏仁核等多個腦區的功能和結構密切相關。在自殺行為中,丘腦可能起到更重要的作用。額葉-丘腦環路是認知和情緒過程中的關鍵環路,丘腦在CACNA1C基因的作用下出現功能失調,可能導致病人出現情緒失調和認知受損,從而導致自殺意念,甚至是自殺行為[17]。總的來說,CACNA1C基因與老年人群的自殺研究尚在起步階段,尚需要更多實驗數據支撐。

2.3γ-氨基丁酸(GABA)受體(GABRA6)基因 GABA是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質。GABA水平、神經元密度、受體分布改變等均與自殺行為關聯。GABA能系統功能受損也與認知功能相關,如決策、判斷、工作記憶損傷等。研究表明,GABRA6 rs3219151 T等位基因攜帶者壓力相關的自殺風險升高[18]。 死后尸檢研究發現,抑郁癥自殺病人的前扣帶回皮層谷氨酸能或GABA能突觸傳遞相關的基因表達增強,相關基因表達增加可能僅與自殺行為有關,而與抑郁癥狀無關[19]。

2.4SKA2基因SKA2基因位于染色體17q22,SKA2是紡錘體和著絲粒相關復合體的組成部分。精神疾病的表觀遺傳調控理論提出,甲基化介導的SKA2表達改變與自殺行為相關。另有研究表明,SKA2甲基化與高水平童年創傷個體自殺未遂的可能性增加有關,也預示著個體高頻率的自殺想法和行為[20]。Yin等[21]研究顯示,SKA2 rs9911583和rs8067682與自殺死亡顯著相關。此外,Pandey等[22]研究發現,抑郁癥、精神分裂癥、有藥物濫用和(或)行為障礙的自殺病人SKA2蛋白和基因表達顯著降低,尤其是在PFC區域降低更顯著?？偟膩碚f,SKA2基因與各類精神障礙產生的自殺行為有關。

2.5 載脂蛋白E4(ApoE4)基因 Hwang等[23]發現,攜帶ApoE4等位基因的老年抑郁癥病人有更多的自殺未遂史。ApoE4基因與AD的相關性更加密切,但近幾年研究也發現其與老年人自殺有聯系,這可能與老年AD病人認知障礙受損有極大相關性。

3 總結與展望

隨著老齡人口的增多,老年人的自殺問題將愈發突出。疾病(如老年抑郁癥)及生活自理缺陷、負性生活事件、社會支持缺乏等老年人群自殺的暴露因素逐年增多,以及老年人群自殺所具有的發生率高、采用方式致死性強、由于人格改變性格固執所致的自殺意圖強烈等特點,為老年人群自殺預防工作的開展帶來了巨大挑戰。本文希望通過如今技術發達的分子遺傳學研究老年人的自殺基因,從而有效達到老年人自殺的及時預防及治療目的。