冠心病與抑郁癥關系的研究進展

劉園園

研究發現,抑郁癥與CHD之間存在十分密切的關系,抑郁情緒可以引起甚至加重CHD的發生和發展,反過來,CHD同樣會干擾病人的心理情緒,因此,抑郁癥與心血管疾病共病率很高。本文將從基因水平上探討抑郁癥和心血管疾病之間的關系,以期為防治抑郁癥和CHD帶來新思路。

1 抑郁癥影響一氧化氮合酶(NOS)誘發CHD

NOS是一氧化氮(NO)合成過程中的關鍵酶,也是此過程中唯一的限速酶。一旦NOS發生突變,就會對NO的生成造成嚴重的影響。NO具有多種生理功能,包括舒張血管、神經傳遞和抑制血小板聚集等。在抑郁癥病人中,L-精氨酸-NOS合成途徑被破壞,NO生成減少,導致心血管疾病的發生率升高;此外,NOS基因G894T的多態性會影響NOS的表達和活性[1]。Zhu等[2]的研究顯示,NOSG894T基因多態性與早發CHD的風險有關,因此,檢測該基因多態性有助于CHD的臨床評估和預測。

2 血管緊張素轉換酶(ACE)基因與單相抑郁癥和心血管疾病的生理聯系

ACE的功能主要是將血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ。在腎素-血管緊張素級聯反應中,血管緊張素Ⅱ是一種有效的血管升壓劑和醛固酮刺激肽,ACE基因的插入或缺失直接決定了表達產物的功能。ACE基因除了對血壓有一定的調節作用外,還可以干擾促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌,并增強促腎上腺皮質激素釋放激素對腎上腺的刺激作用。Wittke-Thompson等[3]通過疾病遺傳模型證實了精神抑郁與ACE基因中rs4291 T等位基因有關,該基因攜帶者被觀察到較高的因皮質醇刺激而造成的下丘腦-垂體腎上腺(HPA)軸改變,而HPA軸的改變會提高心血管疾病和抑郁癥患病的風險。另外,ACE還可以調控動脈粥樣硬化的形成,直接影響CHD的發病風險[4]。

3 腦源性神經營養因子(BDNF)與CHD和抑郁癥的相關性

BDNF與各種精神疾病有關,被認為是抑郁癥的檢測生物標志物[5]。BDNF水平降低可能損害神經可塑性和神經的發育,促進細胞萎縮,這些效應反過來會誘發抑郁癥[6]。有研究表明,抑郁癥病人體內BDNF水平降低,但對抑郁癥病人使用抗抑郁藥進行治療之后,BDNF的濃度有所增加[7]。

BDNF在CHD的發病機制中也有一定的作用,較高的BDNF血清濃度與心腦血管疾病發病率降低有關[8],BDNF缺乏會導致內皮細胞接觸減少和細胞凋亡,導致心室壁缺血,心臟收縮力下降。抑郁癥和CHD都與較低濃度的BDNF有關, BDNF水平降低會影響心血管功能,從而增加CHD和相關疾病的發病率;同時,CHD病人BDNF水平改變會誘發抑郁癥。

4 CD40基因單核苷酸多態性(SNP)與CHD和抑郁癥的聯系

動脈粥樣硬化最開始表現為內皮功能障礙,它通過刺激CD40受體-CD40配體(CD40L)途徑來削弱內皮細胞的抗炎防御。CD40-CD40L相互作用,上調趨化因子和黏附分子,如單核細胞趨化蛋白或血管細胞黏附分子,促進白細胞與內皮細胞的黏附[9]。有研究稱,CD40基因的C等位基因的純合性會導致CD40的表面豐度增加,誘發血管炎癥,增加人類對動脈粥樣硬化和CHD的易感性[10]。亦有研究顯示,抑郁癥病人體內的CD40和CD40L表達水平升高[11],因此兩者可能通過CD40基因相互影響。

5 去甲腎上腺素轉運體(NET)與CHD和抑郁癥的關系

去甲腎上腺素是大腦中一種重要的神經遞質,被NET攝取的去甲腎上腺素要么通過囊泡性單胺轉運體-2重新包裝成囊泡,要么被單氨基氧化酶降解[12]。NET功能的細微變化也可能對人體,特別是心血管系統產生重要影響。事實上,NET的改變與許多心血管疾病有關。研究發現,NET基因A457P突變的病人及其家庭成員的心率和去甲腎上腺素的含量增加[13]。另有研究表明,在一些重度抑郁癥病人中,可能存在心臟NET功能降低。目前已經發現NET基因啟動子區域的多態性與高血壓有關,Pandit-Taskar等[14]研究發現,NET的多態性與2型糖尿病病人高血壓的發生相關。NET通過在外周組織和大腦中的作用來調節心血管系統,還參與了交感神經活動在血管、心臟和腎臟之間的分布。隨著對NET作用機制的深入探索,會逐漸揭開這層神秘的面紗,為心血管疾病和抑郁癥的預防和治療開拓出一條新途徑。

6 5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因多態性與CHD和抑郁癥之間的聯系

5-羥色胺(5-HT)是一種生物胺,作為神經遞質和外周激素,與心血管疾病和抑郁癥的發病有關。近年來的調查發現,患有心血管疾病的病人中,5-HTT基因序列中的第1947 bp位置處存在一個堿基突變,使5-HTT基因表達的5-HT轉運蛋白構造發生改變,5-HTT無法與5-HT正常結合,繼而造成血液循環中的5-HT含量降低,導致心血管疾病的發生[15]。有報道稱,在動物和人類中發現了5-HTT中缺失/插入多態性的相互作用,S等位基因的攜帶者在受到精神刺激之后會表現出較高的可診斷的抑郁癥狀[16]。另外,抑郁的病理基礎是腦內的5-HT神經遞質異常。有研究表明,全身心血管系統中的短暫性高血壓可能主要由血小板5-HT/內皮NO進行調節[17],這也解釋了CHD與抑郁癥相伴并存的原因,為治療相關的心血管疾病以及抑郁癥提供了一定的診斷和治療依據。

7 總結

抑郁癥和CHD的發生與外界和遺傳因素的關系較為復雜,隨著分子生物學和生物工程等技術的快速發展,越來越多的易感基因及其SNP被識別出來,這就為抑郁和CHD的預防和治療提供了更加準確和有效的方法。總之,探測生命全程運轉的方法是理解抑郁癥和CHD誘發因素的理想選擇,展望未來,基因多態性在研究心理疾病和心臟病發病機理方面的前景非常美好,但這種美好需要我們一步步地去發現、去探索。