勞拉替尼中間體5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究*

尹小丹，鄭 莉，張峻華，楊維清

(西華大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610041)

肺癌是全世界最常見和致命的惡性腫瘤之一，也是全世界癌癥死亡的主要原因。前些年已經(jīng)出現(xiàn)了幾種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(例如克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼)來治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。盡管這些ALK抑制劑表現(xiàn)出良好的治療效果，但隨著時(shí)間的推移，它們中的大多數(shù)不可避免地產(chǎn)生耐(抗)藥性。因此，有必要開發(fā)新的更有效的ALK抑制劑。勞拉替尼是一種由美國輝瑞公司研發(fā)的新型的目前最有效的ALK抑制劑，是專門設(shè)計(jì)用于克服抑制劑抗性ALK突變并穿透血腦屏障的大環(huán)抑制劑，是一種可逆的，具有ATP競(jìng)爭(zhēng)性的ALK和c-ros癌基因1(ROS1)小分子抑制劑，已在美國被批準(zhǔn)用于治療ALK陽性的NSCLC。

圖1 勞拉替尼的結(jié)構(gòu)式

近年來，國內(nèi)外的眾多企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)均對(duì)勞拉替尼的合成進(jìn)行不斷的探究和優(yōu)化。5-氟-2-碘苯乙醇(圖2，化合物2)作為勞拉替尼的關(guān)鍵中間體之一，目前現(xiàn)有文獻(xiàn)鮮見對(duì)該物質(zhì)合成進(jìn)行研究。因此，對(duì)5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究對(duì)勞拉替尼的合成具有重要意義。

圖2 5-氟-2-碘苯乙醇的結(jié)構(gòu)式

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器

鹽酸、亞硝酸鈉、無水氯化鎂、無水硫酸鎂、氯化鈉、碳酸氫鈉、碘化鉀、碘化亞銅、三氯化鋁、三乙胺、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙腈、正己烷、甲叔醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酰氯、醋酸酐，二碳酸二叔丁酯，均為分析純，成都科龍化學(xué)試劑有限公司；5-氟-2-氨基苯甲酸、丙二酸二乙酯(DEM)、硼氫化鈉、4-氟苯胺、鄰苯二甲酸酐，均為分析純，成都華捷明生物科技有限公司；……