益氣溫陽(yáng)固精湯對(duì)原發(fā)性腎病綜合征REN、Ang Ⅱ、ALD水平及療效的影響

戴思思, 王顯峰, 周 建

(上海市第六人民醫(yī)院金山分院腎內(nèi)科, 上海 201599)

原發(fā)性腎病綜合征(Primary nephrotic syndrome,PNS)是由于腎小球毛細(xì)血管壁選擇性濾過(guò)屏障通透性增加,大量白蛋白從尿液中丟失,以水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥為主要特征。PNS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,且病因不明,并發(fā)癥種類繁多,臨床治療方案以激素治療為主,但副作用嚴(yán)重[1]。PNS歸屬中醫(yī)“水腫”、“血尿”、“虛勞”等范疇,其病因?yàn)轱L(fēng)、濕、熱、毒侵襲,與腎、脾、肺及三焦疏布失常有關(guān),以脾腎陽(yáng)虛證最為常見,此類證候治療應(yīng)以益氣溫陽(yáng)、健脾補(bǔ)腎為主[2]。益氣溫陽(yáng)固精湯由益氣固精湯加減化裁而來(lái),有健脾燥濕、溫陽(yáng)補(bǔ)腎的作用[3]。腎素(Renin,REN)、血管緊張素Ⅱ受體(Angiotensin Ⅱ receptor,Ang Ⅱ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)為機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌激素相關(guān)指標(biāo),也是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的生化標(biāo)志物,在維持機(jī)體血壓及水、鈉的潴留方面有重要作用,其指標(biāo)的異常變化可引起水腫、血壓異常等相關(guān)癥狀[4]。本研究分析益氣溫陽(yáng)固精湯對(duì)PNS患者REN、Ang Ⅱ、ALD水平及療效影響,以期為PNS治療方案的制定提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2020年3月-2022年3月在上海市第六人民醫(yī)院金山分院腎內(nèi)科就診的PNS患者100例,以隨機(jī)數(shù)法將患者分為對(duì)照組和研究組,每組50例。診斷標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)參考《成人原發(fā)性腎病綜合征治療專家共識(shí)》[5]的診斷:蛋白尿>3.5 g[24 h尿蛋白定量(24 h Urinary protein,24 h Upro)]、血漿白蛋白<20 g/L,可伴有水腫或高脂血癥,且經(jīng)腎活檢病理檢查確診。中醫(yī)參考《原發(fā)性腎病綜合征的診斷,辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》[6]對(duì)脾腎陽(yáng)虛證PNS的診斷,主證:形寒肢冷、神疲乏力、肢體水腫;次癥:腰酸身重、氣少懶言;舌淡胖或邊緣有齒痕,脈:虛或無(wú)力。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中、西醫(yī)對(duì)PNS的診斷及對(duì)脾腎陽(yáng)虛證的辨證;(2)年齡≥18歲;(3)神志、意識(shí)清晰,有完全民事行為能力,對(duì)本研究?jī)?nèi)容均知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性PNS;(2)妊娠期哺乳期女性;(3)合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、傳染病、內(nèi)分泌疾病、消化性系統(tǒng)潰瘍、造血系統(tǒng)障礙及全身感染性疾病者;(4)血清肌酐(Serum creatinine,Scr)>450 μmol/L。兩組患者的性別、年齡、病程及是否發(fā)病等基線資料均衡可比(P>0.05),見表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施(倫理編號(hào):20L73)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療方案 糾正水、電解質(zhì)紊亂,予以利尿、消腫,同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)療程的激素療法,甲潑尼龍片(意大利輝瑞制藥,批準(zhǔn)文號(hào):H20150245):0.8 mg/kg,1次/d;雙嘧達(dá)莫(山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批注文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968)口服,50 mg/次,3次/d;泮托拉唑鈉腸溶膠囊(湖南華納大藥廠股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20059019)口服,40 mg/次,1次/d;辛伐他汀(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020048)口服40 mg/次,1次/d。嚴(yán)重水腫患者給予呋塞米40 mg/d靜脈注射,最大劑量不超過(guò)100 mg/d。連續(xù)治療8周。

1.2.2 研究組對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用益氣溫陽(yáng)固精湯 藥方:生黃芪(60 g),金櫻子、玉米須(20 g),太子參、巴戟天、桑螵鞘、枸杞子、女貞子(15 g),白術(shù)、茯苓、淫羊藿、菟絲子、牡丹皮(10 g),濕濁重者加蒼術(shù)、厚樸各10g,濕熱重癥者加黃芩、萆薢各15 g,血瘀甚者加紅花、桃仁各15 g,當(dāng)歸10 g。將藥物混合后加水沒(méi)過(guò)藥物2 cm浸泡20 min,大火煮沸后小火煎煮20 min,共煎煮2次取汁約400 mL,早晚2次分服。連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分 參照《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應(yīng)用述評(píng)》[7],將中醫(yī)癥候的主癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6分,次癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重癥狀分別計(jì)為0、1、2、3分,舌癥與脈癥狀根據(jù)有無(wú)分別計(jì)為1分和0分,統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分。

1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià) 臨床控制:治療后癥候療效率≥90%,顯效:癥候療效率≥70%～<90%;有效:癥候療效率≥30%～<70%;無(wú)效:癥候療效率<30%,癥候療效率=(治療前中醫(yī)癥候積分-治療后中醫(yī)癥候積分)/治療前中醫(yī)癥候積分×100%,臨床效率:臨床控制率+顯效率+有效率[8]。

1.3.3 腎功能相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前及療程結(jié)束后抽取患者外周空腹靜脈血8 mL,其中4 mL檢測(cè)血肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN),離心(3 000 r/min,12 min)分離血清,使用西門子ADVIA?XPT全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè),另收集患者24 h尿液,檢測(cè)24 h Upro。

1.3.4 神經(jīng)內(nèi)分泌激素相關(guān)指標(biāo) 使用放射免疫法檢測(cè)治療前后患者血漿中的腎素(Renin)、血漿緊張素(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)水平,治療前后餐后2 h抽血檢測(cè),血液標(biāo)本于4℃環(huán)境下離心(3 500 r/min,15 min),棄上清,使用放射免疫分析儀(北京福瑞澤生物技術(shù)有限公司)及配套試劑盒上檢測(cè)。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者失眠、痤瘡、多毛、胃腸道反應(yīng)、皮疹并發(fā)癥等發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥候積分比較剔除未按時(shí)隨訪及脫落病例,研究組脫落3例,對(duì)照組脫落5例。治療后,兩組的中醫(yī)癥候積分均較治療前下降(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較(分,

2.2 兩組臨床療效比較研究組的治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組臨床療效比較/例(%)

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較治療前兩組的Scr、BUN及24 h Upro水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組的Scr、BUN及24 h Upro水平均下降,且研究組均低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組治療前后的腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組RAAS指標(biāo)比較同組治療前兩組的REN、Ang Ⅱ及ALD水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組的REN、Ang Ⅱ、ALD水平均下降,且研究組均低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組RAAS指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(%)

3 討論

PNS病因復(fù)雜,癥狀多樣且并發(fā)癥多,治療難度大,若無(wú)法及時(shí)有效控制大量蛋白尿癥狀可加重對(duì)腎功能的損害,危及患者生命[9]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PNS的發(fā)生是機(jī)體免疫、凝血、纖溶和激肽等綜合作用的結(jié)果,治療方案以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主,配合抗凝、利尿消腫及降壓治療,雖可一定程度上控制患者的癥狀,但療程長(zhǎng),不良反應(yīng)多,可誘發(fā)感染、胃腸道不適或停藥后病情反復(fù)等情況,是臨床的難治之癥[10]。

本研究結(jié)果顯示,治療后研究組的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,臨床有效率高于對(duì)照組,且治療后的Scr、BUN及24 h Upro水平較對(duì)照組下降更為明顯,說(shuō)明PNS患者應(yīng)用益氣溫陽(yáng)固精湯能提高療效。中醫(yī)認(rèn)為PNS病本在腎,腎氣不足則開合失司,脾不健運(yùn)則水濕內(nèi)停,肺失宣降不能通條水道,水濕泛溢,阻遏陽(yáng)氣,加之病人素體陽(yáng)虛,若病程水腫日久,內(nèi)耗陰血,可見肝腎陰虛,水病及血,久病入絡(luò),又可見瘀水互結(jié)之證,因此健脾燥濕、溫陽(yáng)補(bǔ)腎是治療關(guān)鍵[11]。本研究在治療方案中選擇益氣溫陽(yáng)固精湯加減,方中黃芪可升陽(yáng)固表、利水消腫,為補(bǔ)氣之要藥;金櫻子入腎和膀胱經(jīng),可收斂虛散之氣,并能固澀滑脫,與黃芪同為君藥,同用能固補(bǔ)肝腎;太子參益氣健脾,健胃消食,搭配黃芪可補(bǔ)氣滋陰,達(dá)到補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血之用;桑螵鞘固精縮尿,搭配黃芪、枸杞子等藥物能補(bǔ)腎助陽(yáng),治療腎氣不足、下元不固病證及脾虛失運(yùn)、氣虛下陷病證;枸杞子、菟絲子、女貞子均能滋補(bǔ)肝腎,用于肝腎虧虛之證;巴戟天、淫羊藿可祛風(fēng)除濕,補(bǔ)腎壯陽(yáng),消散滯留于經(jīng)絡(luò)、肌肉及關(guān)節(jié)的風(fēng)濕之邪;白術(shù)、茯苓補(bǔ)益脾胃兼顧燥濕利水,主治脾虛氣滯之證。以上藥物為佐藥,增加利水、溫陽(yáng)、補(bǔ)腎之功。玉米須能利尿消腫、清肝利膽;牡丹皮能清熱活血化瘀,為使藥,可制約溫補(bǔ)太過(guò),使補(bǔ)而不膩。另外濕濁重者加用具有祛風(fēng)散寒、燥濕健脾作用的蒼術(shù)及燥濕消痰、下氣平喘、行氣消積作用的厚樸,達(dá)到行氣通腑、利水滲濕的功效;血瘀者可加紅花、桃仁及當(dāng)歸,增加活血通經(jīng)、散瘀止痛之功[12-13]。縱觀全方,從補(bǔ)先天之腎氣與后天之脾氣入手,兼顧益肺清肝、活血化瘀,達(dá)到健脾養(yǎng)腎、氣血充足,則陽(yáng)氣得固、水濕得下、淤血經(jīng)絡(luò)得通、病癥得消的目的。衣芳亮等[14]將益氣溫陽(yáng)固精湯應(yīng)用于老年原發(fā)性慢性腎小球腎炎患者中,結(jié)果顯示患者的水腫及腎功能改善程度優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療者,與本研究結(jié)果相近,證實(shí)了益氣溫陽(yáng)固精湯在腎臟疾病治療中的優(yōu)勢(shì)。

神經(jīng)內(nèi)分泌激素在維持人體血壓及電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用,RASS是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中重要的代償機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),RASS的激活在早期心血管及腎臟疾病中起到代償作用,但長(zhǎng)期暴露于高濃度的Ang Ⅱ及ALD中,可導(dǎo)致腎臟血管收縮,引起腎臟缺血和纖維化,發(fā)生組織重塑及功能障礙,促進(jìn)PNS發(fā)展[15-16]。抑制RASS的過(guò)度激活對(duì)延緩慢性腎臟疾病發(fā)展有重要作用[17]。本研究中兩組治療后的REN、Ang Ⅱ、ALD水平均較治療前下降,而研究組均低于對(duì)照組,提示應(yīng)用益氣溫陽(yáng)固精湯有利于改善患者的神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo),抑制RASS的過(guò)度激活。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃芪中含有的黃芪多糖及黃芪總皂苷,能夠抑制糖尿病腎病的進(jìn)展、改善腎功能,其機(jī)制與抑制RASS的過(guò)度激活有關(guān)[18]。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷能緩解順鉑誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷[19]。白術(shù)及茯苓可改善腎陽(yáng)虛型下焦水腫病癥,改善大鼠白蛋白、肌酐、尿素氮及尿蛋白水平[20-21]。本研究結(jié)果顯示兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示在西藥治療基礎(chǔ)上添加益氣溫陽(yáng)固精湯未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,將益氣溫陽(yáng)固精湯應(yīng)用于PNS的治療中,對(duì)提高療效、改善腎功能指標(biāo)及REN、Ang Ⅱ、ALD水平有顯著的作用,值得臨床推廣應(yīng)用。