91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方用藥規律分析

鄭 容, 王 蘭, 張天朗, 劉超男, 萬曉剛

(1廣州中醫藥大學, 廣州 510405, 2廣州中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科, 廣州 510405)

糖尿病是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的內分泌代謝性疾病。據報道,2021年全球成年人約5.37億人患有糖尿病[1]。研究發現,糖尿病患者并發失眠的概率為41.2%～77%[2],失眠患者2型糖尿病患病率為21.13%[3]。對糖尿病患者睡眠障礙的治療有助于糖尿病的控制及改善糖代謝水平[4]。中醫藥治療糖尿病失眠患者具有獨特的優勢,且療效滿意[5-6]。目前臨床上中醫藥治療糖尿病失眠的病因病機及治法方藥尚未達成統一認識,因此本研究收集有關中醫藥治療糖尿病失眠的文獻,通過中醫傳承計算平臺V3.0對其用藥特點和規律進行歸納總結,以期為臨床醫家治療糖尿病失眠的選方和用藥提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源以“糖尿病失眠”、“糖尿病睡眠障礙”、“消渴不寐”作為主題檢索詞,檢索中國知網(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)文獻數據庫建庫起至2022年12月文獻,共檢索到文獻1 136篇。

1.2 數據篩選納入標準:(1)2型糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織發布的糖尿病診療標準,失眠診斷符合中國失眠癥診斷和治療指南(2017版)慢性失眠診斷標準[7];(2)以口服中醫藥治療糖尿病失眠的經驗、醫案、臨床研究(經統計學證明有效);(3)文獻中方劑的藥物組成完整。排除標準:(1)相關的研究進展、流行病學、理論研究、動物實驗、無法獲取全文或其他無關文獻;(2)個案報道未見系統論述相關經驗及理論;(3)僅記錄方劑名稱,無具體方劑組成;(4)重復出現的文獻及相同處方,僅選擇1首方劑納入研究;(5)非口服用藥的文獻。

1.3 數據規范化處理與數據分析根據以上納入、排除標準最終納入91首方劑,具體數據篩選流程見圖1。將所收集的方藥錄入excel中,對中藥名稱進行規范化處理,參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)統一規范藥物名稱,如“夜交藤”規范為“首烏藤”,“淮山藥”規范為“山藥”,“熟地”規范為“熟地黃”。

圖1 數據篩選流程

將規范化處理后的91首方劑逐一錄入中醫傳承計算平臺V3.0系統,建立“中醫藥治療糖尿病失眠數據庫”,資料錄入后再次核查以確保數據錄入的完整和準確。通過該平臺“數據分析”板塊中“統計分析”及“方劑分析”板塊,對藥物類別、性味歸經、藥物頻次、核心組合、潛在新方進行分析。

2 結果

2.1 中藥分類91首方劑涉及144味中藥,前5種藥物類別為補虛類、清熱類、安神類、活血化瘀類、利水滲濕類,見表1。

表1 91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方藥物類別分析

2.2 中藥四氣、五味、歸經糖尿病失眠患者用藥的四氣特點以寒性(418次)、平性(275次)、溫性(220次)為主,見圖2;五味以甘味(544次)、苦味(432次)、辛味(232次)為常用,見圖3;歸經以入肝經(545次)、心經(544次)、肺經(364次)、脾經(353次)、腎經(313次)為主,見圖4。

圖2 91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方藥物四氣分布雷達圖

圖3 91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方藥物五味分布雷達圖

圖4 91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方藥物歸經分布雷達圖

2.3 中藥頻次頻率對91首處方中144味中藥進行頻次統計,應用頻次≥10次的有40味中藥,應用頻次前10的中藥為生酸棗仁(44次)、黃連(40次)、首烏藤(34次)、生地黃(33次)、丹參(33次)、白芍(31次)、當歸(26次)、生甘草(26次)、川芎(26次)、五味子(25次),見表2。

表2 91首治療糖尿病失眠的中醫藥處方藥物頻次及頻率分析

2.4 常用藥物組合與核心藥物組合以關聯規則分析常用藥物組合,設置支持度10,置信度0.9。可得到出現頻次>10次的藥物組合共53組,常用的5個藥物組合為生酸棗仁-丹參、生酸棗仁-首烏藤、丹參-五味子、生酸棗仁-五味子、生酸棗仁-黃連,見表3;置信度≥0.9時,得到核心藥物組合共6組,見表4。

表3 91首治療糖尿病失眠中醫藥處方的常用藥物組合

表4 91首治療糖尿病失眠中醫藥處方的核心藥物組合(置信度≥0.9)

2.5 基于熵聚類的新方挖掘根據平臺的復雜熵聚類算法,對錄入的方劑進行分析,以無監督熵層次聚類算法挖掘出3首核心新方,見表5。

表5 91首治療糖尿病失眠中醫藥處方的核心新方組合

3 討論

失眠表現為入睡困難、睡眠維持困難、早醒、日間功能障礙等[8]。目前西藥治療失眠的藥物多為管制藥物,且病人可存在藥物不敏感、藥物依賴、日間嗜睡等副作用[9]。中醫藥因不良反應少且可起到整體調整作用,在治療糖尿病失眠方面具有優勢。《黃帝內經·靈樞·邪客》指出“厥氣內客、陽不入陰”是失眠的根本病機。有學者認為“氣血虛弱、邪氣外侵”是失眠的內在基礎及外在因素[10],因此調補氣血、扶正祛邪、調節陰陽為治療失眠的思路。此外,治療糖尿病合并失眠的患者需重視糖尿病本病“陰虛燥熱”的病機特點[11],輔以養陰清熱之品。

本研究結果顯示,治療糖尿病失眠常用的中藥類別為補虛、清熱、安神類。糖尿病屬慢性消耗性疾病,故患者常以虛損為臨床特點,而失眠患者因為難以得到充足的休養,陰精暗耗,久之可出現陽不入陰、陽郁化熱的病理狀態,因此治療時常用補虛藥為主,佐用安神類藥物,結合糖尿病的病機特點可配伍清熱類藥物。

本研究結果顯示,治療糖尿病失眠的中藥藥性以寒、平、溫性居多;藥味以甘、苦、辛味居多;歸經多入肝、心、肺、脾、腎經。寒性藥物最為常用提示糖尿病失眠患者常存在邪熱作祟的現象,而寒涼克伐、可傷人體,結合糖尿病患者本虛標實的狀態,常配合平補或溫養類藥物,以起寒熱平調的作用。甘味藥主補益,可補五臟陰陽氣血,苦味藥主燥濕、清熱、堅陰,辛味藥可化濕、健胃、行氣、開竅,結合四氣五味特點可知用藥清補并重,兼顧化濕、理氣等。由疾病特點和上述用藥規律可知糖尿病失眠患者以陰血虛損、邪熱內蘊為主要病機,因此用藥常歸肝、心兩經以滋陰養血、清熱安神,同時需兼顧痰濁內阻、腎水不足、心腎不交等常見病機,可配伍入肺、脾兩經之藥以化痰瀉濁,入腎經之藥以滋腎寧心。

本研究結果顯示,常用中藥為生酸棗仁、黃連、首烏藤、生地黃、丹參等。酸棗仁可養心補肝、寧心安神、斂汗生津;酸棗仁分為生熟兩種,生品以治療膽熱嗜眠,炒用治療膽寒不寐。現代研究發現,生炒酸棗仁均具有鎮靜安神之效,且無明顯差異[12]。酸棗仁可以通過上調小鼠下丘腦視交叉上核中Cry1的表達調節晝夜節律,改善失眠,還可通過調節大腦神經遞質的水平從而改善睡眠狀態[13]。黃連味苦瀉心,仝小林教授認為黃連擅入心經,可清心火、除煩躁而安神[14]。首烏藤可養肝腎、養血安神。現代研究發現,首烏藤可提高睡眠率、延長睡眠時間[15]。生地黃可清熱涼血、養陰生津,治療陰血不足、兼有血熱的失眠患者尤為適宜。丹參可活血祛瘀、清心除煩、安神定志,現代研究發現丹參可起到鎮靜的作用[16]。

本研究結果顯示,中醫藥治療糖尿病失眠常用的藥物組合為生酸棗仁-丹參、生酸棗仁-首烏藤、丹參-五味子、生酸棗仁-五味子、生酸棗仁-黃連,可見酸棗仁為治療糖尿病失眠的核心藥物,隨病機不同配伍活血通脈、養血安神、補腎寧心、清熱除煩等藥物。

本研究以聚類算法挖掘出的3個新方組成代表了糖尿病失眠患者3種不同的病理階段。核心新方1為黃連、茯苓、竹茹、陳皮、白芍,是糖尿病失眠患者早期的治療思路。此時以邪客為主,正虛不甚,結合消渴病水液代謝異常、易于化熱的特點,早期常責之痰熱內阻,故治療以清熱化痰利濕為主,邪去則正安,因此用黃連、竹茹清熱除煩,陳皮、茯苓理氣化痰利濕,配白芍斂陰養血、平抑肝陽;核心新方2為生地黃、生酸棗仁、黃連、白芍、茯神,是糖尿病失眠患者中期的治療思路。隨糖尿病失眠的進一步發展,邪正互相消耗,正虛漸顯,邪熱內陷營血,此時以陰血不足、血熱擾神為主要病機,因此治療時扶正祛邪并舉,注重滋養陰血、清熱安神,用酸棗仁、白芍養陰生津,生地黃涼血生津,黃連清心除煩,茯神補心安神;核心新方3為生酸棗仁、首烏藤、丹參、合歡皮、牡蠣,是糖尿病失眠后期的治療思路。疾病后期陰液津血進一步耗傷,故陰不涵陽,又因久病及血,血分失陽氣之暢達,可見血脈瘀滯,失眠進一步加重。此時以陰血不足、血瘀陽浮為主要病機,治療以滋陰養血為基,潛陽安神為輔,佐以活血解郁之品,故用酸棗仁生津、養心、補肝,丹參養血活血、化瘀通脈,首烏藤養血安神,牡蠣補陰潛陽、重鎮安神,合歡皮解郁安神。

綜上,糖尿病失眠患者以虛損為主要特征,致病之邪多為痰、濕、熱,正虛多表現在陰、津、血的不足,治療時還需重視溝通陰陽、交通心腎。用藥上寒溫并舉,常用補虛、清熱、安神類藥物;藥物歸經多入肝、心二經;以生酸棗仁為首用藥物;對糖尿病失眠的患者可分階段以清熱化痰、滋陰養血、潛陽安神等方法施治。參考文獻：

[1] SUN H, SAEEDI P, KARURANGA S, et al. IDF diabetes atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract,2022,183:109119.

[2] 田甜,余曉云,周鑫,等.2型糖尿病患者合并失眠的危險因素分析[J].湖南中醫雜志,2022,38(11):119-122.

[3] HEIN M, LANQUART J P, LOAS G, et al. Prevalence and risk factors of type 2 diabetes in insomnia sufferers: a study on 1311 individuals referred for sleep examinations[J].Sleep Med,2018,46:37-45.

[4] TAN X, VAN EGMOND L, CHAPMAN C D, et al. Aiding sleep in type 2 diabetes: therapeutic considerations[J].Lancet Diabetes Endocrinol, 2018,6(1):60-68.

[5] 郝宗艷,林媛媛,楊帆,等.黃連阿膠湯聯合中醫外治治療老年糖尿病失眠臨床研究[J].光明中醫,2019,34(24):3736-3737.

[6] 周慧萍,劉吉昌,黃深榮,等.烏梅棗仁湯輔助治療2型糖尿病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].醫學理論與實踐,2022,35(17):2924-2926.

[7] 中國睡眠研究會.中國失眠癥診斷和治療指南[J].中華醫學雜志,2017,97(24):1844-1856.

[8] VAN SOMEREN E J W. Brain mechanisms of insomnia: new perspectives on causes and consequences[J]. Physiol Rev,2021,101(3):995-1046.

[9] 丁康鈺,李珂.安神飲治療2型糖尿病伴失眠氣陰兩虛型療效觀察[J].實用中醫藥雜志,2022,38(12):2066-2068.

[10] 石白,周立美,杜輝,等.益氣養陰安神方治療2型糖尿病伴失眠患者的臨床療效觀察[J].世界睡眠醫學雜志,2022,9(3):418-422.

[11] 曹榮耀,張群.從歷代醫家對病因病機認識總結消渴病治療方法[J].中國中醫藥現代遠程教育,2020,18(22):46-48.

[12] 吳玉蘭,許惠琴,陳詵.酸棗仁不同炮制品及炒酸棗仁中總黃酮與總皂苷的鎮靜催眠作用比較[J].時珍國醫國藥,2005(9):868-869.

[13] 趙魁,徐喆,夏雪萍,等.酸棗仁湯通過調控晝夜節律治療失眠的現代研究進展[J].天津中醫藥,2022,39(11):1483-1489.

[14] 陳爍,顧成娟,劉弘毅,等.仝小林運用黃連、肉桂、酸棗仁治療心火亢盛失眠經驗[J].吉林中醫藥,2021,41(2):176-178.

[15] 肖梅紅,汪百飛,王建中,等.復方首烏藤合劑對肝腎陰虛型失眠患者睡眠微結構的干預[J].中醫藥臨床雜志,2023,35(1):130-134.

[16] 馬瑩慧,王藝璇,劉雪,等.丹參藥理活性研究進展[J].吉林醫藥學院學報,2019,40(6):440-442.