全身或局部應用甲氨蝶呤聯合手術治療晚期剖宮產瘢痕部位妊娠的療效及超聲參數特征分析

程曉彤, 宋丹陽, 劉志輝, 牛菊敏

(沈陽市婦嬰醫院1婦科, 2超聲科, 沈陽 110011)

剖宮產瘢痕部位妊娠(Cesarean scar pregnancy,CSP)是指受精卵著床于前次剖宮產子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠,僅限于孕早期(≤12周)[1];隨妊娠時間延長,CSP治療風險顯著增加。對于晚期CSP(≥8周),中國《剖宮產術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識》[1]及美國母胎醫學會(SMFM)剖宮產瘢痕部位妊娠實踐指南[2]均建議應用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)聯合手術治療以提高治療成功率,可采用超聲監測MTX的預處理效果[3],但對MTX的預處理方式及聯合手術治療的時機尚無一致意見,且無超聲評估指標的相關推薦。因此,本研究采用前瞻性隨機對照研究評價MTX不同預處理方式聯合預處理后不同時機手術治療晚期CSP的有效性及安全性,同時,探究不同聯合治療方案MTX預處理前后的超聲參數特征,為臨床治療方案選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象前瞻性納入2020年1月-2022年11月因剖宮產瘢痕部位妊娠收治于沈陽市婦嬰醫院婦科病房行MTX預處理聯合手術治療并完成隨訪的住院患者160例。納入標準:(1)有剖宮產史;(2)符合中國《剖宮產術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識》[1]中CSP的超聲診斷標準:妊娠囊部分或全部著床于前次剖宮產切口瘢痕部位,妊娠囊與膀胱之間的子宮肌層變薄或連續性中斷,彩色多普勒血流顯像顯示妊娠囊周邊高速低阻血流信號;(3)停經時間≥8周;(4)生命體征平穩,血流動力學穩定。排除標準:(1)血流動力學不穩定;(2)住院前曾進行CSP治療;(3)存在MTX用藥及手術禁忌證。本研究經沈陽市婦嬰醫院倫理委員會審批同意(倫理號:201919),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及MTX預處理方案 根據預處理方式及預處理后手術時機,采用隨機區組法將納入患者隨機分為4組,每組40例。A組(肌注MTX后4 d手術)、B組(肌注MTX后7 d手術)、C組(局部注射MTX后4 d手術)、D組(局部注射MTX后7 d手術)。MTX預處理方案:(1)單次肌肉注射MTX,劑量:50 mg/m2;(2)單次局部注射MTX,劑量:50 mg/m2。方法:取膀胱截石位,適當充盈膀胱,無需麻醉,經腹超聲監測下22號針頭刺入妊娠囊,抽吸羊水后注入MTX。如無法妊娠囊內注射,于宮頸3、6、9、12點注射MTX。

1.2.2 手術方式 根據中國《剖宮產術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識》中CSP超聲分型[1],Ⅰ型及Ⅱ型剖宮產瘢痕肌層厚度≥2 mm的患者行宮腔鏡CSP妊娠物清除術;剖宮產瘢痕肌層厚度<2 mm的Ⅱ型及Ⅲ型CSP患者行腹腔鏡CSP妊娠物清除術+瘢痕修補術。

1.2.3 治療成功的判定標準 術中無大量失血(宮腔鏡手術失血量>200 mL,腹腔鏡手術失血量>400 mL);無急診手術、中轉手術方式及子宮切除。術后6周內血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)降至正常范圍且超聲提示無妊娠組織殘留。

1.2.4 超聲參數測定 采用超聲GE Voluson E10超聲診斷儀,陰道探頭頻率為5～9 MHz;測量妊娠組織胎心搏動及CSP瘢痕肌層厚度。選擇3D-Glassbody能量多普勒成像掃查功能,進入Vocal程序,對妊娠組織區域進行血管指數(VI)、血流指數(FI)及血管血流指數(VFI)測量,見圖1。啟動3D static程序,子宮矢狀面確定妊娠組織植入的起止點,在冠狀面勾畫病灶范圍,自動得出植入面積,見圖2。隨后激活Volume analysis模塊,以子宮矢狀面顯示妊娠組織植入的最大切面為基礎切面,分別向兩側每間隔2 mm提取矢狀切面圖片并勾畫植入范圍,各平面自動疊加計算植入體積,見圖3。以上參數均由同一位超聲醫師測量,取3次平均值。

圖2 妊娠組織植入面積(圖左:子宮矢狀面確定妊娠組織植入的起止點;圖右:冠狀面勾畫病灶范圍,自動得出植入面積4.62 cm2)

注:A,基礎切面;B～E、F～J,分別為兩側每間隔2 mm提取矢狀切面勾畫的植入范圍,自動疊加得出植入體積3.58 cm3;病灶植入范圍不包括植入起止點下方部分,因此I/II型CSP妊娠組織未植入切口瘢痕部分不計入植入體積。

1.3 研究指標收集納入患者住院及隨訪資料。采集患者基本信息:年齡、體質量指數(BMI)、剖宮產次、距前次剖宮產間隔時間、停經時間、預處理前血清β-HCG值(A)。研究指標:(1)聯合治療成功率;(2)圍手術期臨床指標:預處理后血清β-HCG值(B)、預處理后血清β-HCG變化率(A-B)/A、MTX副作用發生率、術中出血量、手術時間、住院時間、住院費用;(3)超聲指標:胎心搏動,CSP瘢痕厚度,妊娠組織區域VI、FI、VFI,妊娠組織植入面積、植入體積。

2 結果

2.1 一般資料比較4組患者在年齡、BMI、剖宮產次、距離前次剖宮產間隔、停經時間和預處理前血清β-HCG值等方面比較,差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 全身/局部應用MTX聯合不同時機手術治療成功相關指標比較4組患者治療成功的分別有31例(77.5%)、32例(80%)、38例(95%)和39例(97.5%),4組患者治療成功率差異有統計學意義(χ2=11.429,P=0.011)。與A組比較,C組治療成功率升高,術中大出血發生率降低;與B組比較,D組治療成功率升高,術中大出血發生率降低,差異有統計學意義(P均<0.05),見表2。A組和B組中共有3例患者因宮腔鏡術中活動性出血保守治療無效轉為腹腔鏡手術,術后2例患者發生妊娠組織殘留;C組和D組中共有1例患者擇期手術前晚突發下腹痛伴陰道大量流血,急診行腹腔鏡CSP妊娠物清除術+瘢痕修補術。各組患者均無子宮切除。

表2 4組患者聯合治療成功相關指標比較/例(%)

2.3 全身/局部應用MTX聯合不同時機手術治療圍手術期臨床指標比較D組MTX預處理后血清β-HCG值及變化率較A、 B、 C組下降, 差異均有統計學意義(P均<0.05)。MTX副作用發生率8.75%(14/160),主要為口腔潰瘍、胃腸道反應、輕度骨髓抑制及輕度肝功能異常,無嚴重不良反應。與C組比較,A組MTX副作用發生率增高,術中出血量增加;與D組比較,B組MTX副作用發生率增高,術中出血量增加,差異具有統計學意義(P均<0.05)。與B組比較,A組的住院時間縮短,住院費用降低;與D組比較,C組的住院時間縮短,住院費用降低,差異具有統計學意義(P均<0.05),見表3。

表3 4組患者圍手術期臨床指標比較

2.4 全身/局部應用MTX預處理前后超聲特征分析4組患者預處理前妊娠組織區域超聲血流參數VI、FI、VFI,妊娠組織植入面積、植入體積,胎心搏動比例,CSP瘢痕肌層厚度比較,差異均無統計學意義(P均>0.05)。預處理后,與A組比較,C組妊娠組織區域VI、FI、VFI及妊娠組織植入體積均減小;與B組比較,D組妊娠組織區域VI、FI、VFI及妊娠組織植入體積均減小,差異有統計學意義(P均<0.05)。與同組預處理前比較,C、D組預處理后妊娠組織區域VI、FI、VFI及妊娠組織植入體積均減小,差異有統計學意義(P均<0.05),見表4。

表4 4組患者MTX預處理前后超聲參數比較

3 討論

我國剖宮產率逐年升高[4],由于超聲診斷技術的提高和人們對剖宮產瘢痕部位妊娠意識的增強,CSP的患病率呈現上升趨勢[5]。隨CSP妊娠時間延長,治療風險顯著增加,故對于晚期(≥8周)CSP,國內外共識[1]及指南[2]均建議藥物聯合手術治療以提高治療成功率,減少并發癥。MTX是一種葉酸還原酶抑制劑,對DNA復制、RNA轉錄及蛋白質合成均有抑制作用[6],主要作用于增殖活躍的細胞,如妊娠滋養細胞和胚胎細胞,因其副作用小、價格低廉及易獲得性,適宜廣大醫院作為手術前的藥物預處理。目前,MTX預處理的給藥途徑主要分為全身用藥(肌注)和局部用藥(妊娠囊內/宮頸局部注射),對于以上兩種給藥途徑及預處理后手術治療時機對治療成功率的影響尚無一致的結論[7-8]。本中心前期回顧性研究結果顯示,MTX預處理后1～4 d及5～7 d聯合手術治療晚期CSP的治療效果相當,治療成功率分別為93.94%和95.57%[9],但受回顧性研究所限,無法進一步得出最佳的聯合治療方案。因此,本研究采用前瞻性隨機對照研究評估MTX不同預處理方式聯合預處理后不同時機手術治療晚期CSP的療效,以期尋找更適宜的臨床治療方案。同時,分析MTX預處理前后的超聲參數特征,進一步揭示MTX預處理對CSP的影響,為聯合治療方案的選擇提供理論支持。

本研究結果顯示,局部注射MTX預處理后4 d與7 d手術治療成功率相當,分別為95%和97.5%,均高于肌注MTX組。治療成功率差異主要體現在術中大出血情況,肌注MTX預處理后術中大出血發生率高于局部注射MTX組。結合圍手術期臨床指標分析,肌注MTX預處理后術中出血量及MTX副作用發生率均高于局部注射MTX,分析原因考慮為局部注射MTX,藥物直接作用于妊娠組織內部及周圍妊娠滋養細胞,抑制滋養細胞增殖,加速胚胎死亡[10],與肌注MTX相比,術中出血量更少,發生大量失血幾率更低。此外,肌注MTX的半衰期較短,作用于妊娠組織的藥物濃度降低[11],MTX經全身代謝后發生胃腸道反應、肝腎功能損傷、骨髓抑制等全身性副作用發生率較高。

本研究結果顯示,局部注射MTX預處理后7 d血清β-HCG值及變化率較其他方式下降(P<0.05),結合4組患者治療成功率的差異,無論何種MTX預處理方案,均無需等待血清HCG顯著降低再行手術治療[3]。與MTX預處理后7 d手術治療相比,預處理后4 d手術患者的住院時間更短、住院費用更低(P均<0.05),因此,局部應用MTX預處理后4 d聯合手術治療晚期CSP是更適宜的臨床治療方案。

為探究MTX預處理對妊娠組織的影響,本研究進一步分析MTX預處理前后的超聲參數特征。VI代表感興趣區域(ROI)內單位容積的血管數目;FI代表目標容積內血流信號的平均強度,反映區域內的血流密度;VFI是VI和FI的乘積,可體現ROI內組織的血流灌注[12-13]。結果顯示,局部注射MTX預處理后CSP區域超聲血流參數VI、FI、VFI均低于肌注MTX組,且均較預處理前降低(P均<0.05),局部注射MTX 4 d,CSP著床區域內的血管數目減少,進而減少妊娠組織的血流灌注,從而降低術中出血量和術中大出血發生率。妊娠組織的植入面積和植入體積,反映CSP著床部位滋養細胞對局部肌層的侵犯程度,本研究發現與肌注MTX預處理相比,局部注射MTX預處理后妊娠組織的植入體積減少,且較預處理前縮小(P均<0.05)。然而,無論肌注或局部注射MTX預處理后各組植入面積均無明顯變化,與劉真真等[14]的研究結果不同,其結果顯示,病灶植入瘢痕面積是影響剖宮產切口瘢痕妊娠手術中出血量的獨立危險因素。本研究以聯合治療成功率為主要結局指標,劉真真等[14]的研究以是否發生術中大出血為主要結局指標。植入面積為二維平面參數,而植入體積是增加了植入深度后的三維立體參數,能更全面的反映妊娠滋養細胞的植入情況。通過以上超聲參數的分析,進一步揭示了MTX不同預處理方式聯合不同時機手術治療晚期CSP療效差異的原因。

綜上所述,局部應用MTX預處理后4 d聯合手術治療晚期CSP治療成功率高、術中出血少、MTX副作用發生率低、住院時間短、住院費用低,是較適宜的聯合治療方案。同時,此方案可降低妊娠組織區域VI、FI、VFI及妊娠組織植入體積,為探究MTX預處理對CSP的影響提供了一定的理論依據。