基于數(shù)據(jù)可視化的中醫(yī)藥治療青春期多囊卵巢綜合征的癥-證-方-藥及中藥藥性網(wǎng)絡研究*

呂桂嬌，馬銘澤，史麗萍，謝 偉

（天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫2000年1月1日至2021年12月31日中醫(yī)藥治療青春期PCOS的文獻。檢索途徑：“主題詞或關鍵詞”設定為“青春期多囊卵巢綜合征”or“多囊卵巢綜合征”or“PCOS”，并且全文包含“方劑”or“復方”or“中醫(yī)”or“中藥”。采用NoteExpress軟件去除重復文獻，并剔除會議通知、征稿信息、報道等不相關的文獻。收錄文獻共計624篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫138篇、萬方數(shù)據(jù)庫236篇、維普數(shù)據(jù)庫111篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫139篇。

1.2 納入標準及排除標準 （1）納入標準：文獻類型為療效分析與病例對照研究；文獻有明確診斷標準、病例納入標準及排除標準；文獻包含方劑的全部藥物組成；治療組樣本≥20。（2）排除標準：動物實驗、綜述或理論探討類文獻；個案、驗案報道；合并其他嚴重疾病或并發(fā)癥者；重復發(fā)表、重復報道及目標數(shù)據(jù)組成不全的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立 最終納入文獻58篇。逐一篩查納入的文獻，從文獻中提取的目標數(shù)據(jù)包括：年份、題目、文獻類型、證型、方劑、藥物組成、癥狀、證候要素、治則治法。參考2020年版《中華人民共和國藥典》[4]規(guī)范中藥名稱，參考《中醫(yī)臨床常見癥狀術語規(guī)范》[5]、《中醫(yī)臨床診療術語第2部分：證候》[6]規(guī)范癥狀、證候、治則治法名稱，參考文獻[7]選取本病常見的證素（陰虛、陽虛、血虛、血瘀、氣虛、氣滯、火熱、精虧）為本研究標準證素。將文獻內(nèi)容中術語統(tǒng)一規(guī)范為標準術語中最接近者，若無對應標準術語，則進行術語的拆分，如文獻中清肝寧心規(guī)范為清瀉肝熱、寧心定志；神疲肢重規(guī)范為神疲、四肢沉重。采用Excel 2016軟件建立證候、證候要素、治則治法、癥狀、方劑及中藥數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計學方法 將整理好的關聯(lián)規(guī)則矩陣表Excel文件導入IBM SPSS Modeler 18.0軟件中，操作界面中分別建立數(shù)據(jù)源節(jié)點、類型節(jié)點、Web圖節(jié)點等，按運行順序?qū)⑵溥B接，形成數(shù)據(jù)流。類型選項中，將所有字段全選，“測量”選擇“標記”，“角色”選擇“任意”，開始讀取值，然后點擊“應用”。在圖形選項中選擇“網(wǎng)絡”并與類型構(gòu)建連接，網(wǎng)絡設置為：強鏈接較粗，鏈接大小連續(xù)變化，網(wǎng)絡顯示為網(wǎng)絡布局，運行后得出相應網(wǎng)絡圖。采用Cytoscape3.6.1軟件美化網(wǎng)絡圖。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)基本特征 納入符合標準的方劑87份，涉及中藥154味，總頻數(shù)為1 086。將154味中藥按頻數(shù)從高到低進行排序，篩選出頻數(shù)≥10的中藥共34味；按使用頻率[頻率=（頻數(shù)/方劑總數(shù)）×100%]從高到低進行排序，使用頻率≥5%的中藥共59味，使用頻率＞10%的中藥共40味，使用頻率＞20%的中藥共17味。符合標準的青春期PCOS證型77個，涉及證型22種。納入癥狀783個，涉及癥狀131種。納入治法126個，涉及治法41種。根據(jù)寒熱、虛實、病理產(chǎn)物等歸納出9個證候要素。

2.2 癥狀頻數(shù)分析及網(wǎng)絡關系 頻數(shù)≥5的癥狀見表1，常見癥狀為經(jīng)閉不行、月經(jīng)推后、多毛、肥胖、痤瘡、月經(jīng)量少、舌淡白、腰酸、膝酸。癥狀網(wǎng)絡展示見圖1，不同癥狀關聯(lián)的鏈接粗細與其共同出現(xiàn)的頻數(shù)（即鏈接數(shù)量）成正比。鏈接數(shù)量前10的癥狀關聯(lián)見表2。癥狀網(wǎng)絡圖顯示，經(jīng)閉不行、月經(jīng)推后、多毛、肥胖、痤瘡、月經(jīng)量少不僅頻數(shù)較高，也處于癥狀網(wǎng)絡的中心位置，與其他癥狀聯(lián)系密切，是本病的核心癥狀。本病舌脈以脈沉滑、舌淡白、苔白膩、舌胖大、舌紫為主，并有神疲、頭暈、大便溏薄、腰膝酸軟等癥狀。

圖1 癥狀網(wǎng)絡圖

表1 頻數(shù)≥5 的癥狀

表2 鏈接數(shù)量前10 的癥狀關聯(lián)

2.3 證候頻數(shù)分析及網(wǎng)絡關系 頻數(shù)≥5的證候見表3，依次為腎虛血瘀證、腎虛證、肝經(jīng)郁熱證、脾腎兩虛證、肝郁腎虛證、痰濕內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證。青春期PCOS最常見的中醫(yī)證候為腎虛血瘀證、腎虛證、肝經(jīng)郁熱證、脾腎兩虛證。

2.1 病原菌分布情況 送痰培養(yǎng)共186份，168份檢測結(jié)果為陽性，陽性率為90.32%(168/186)。62份血培養(yǎng)的培養(yǎng)結(jié)果示，21份為陽性，陽性檢出率為33.90%(21/62)。結(jié)合臨床癥狀、組織學檢查等確診VAP患兒有56例，VAP發(fā)生率為90.32%(56/62)。共檢出病原菌194株，其中，革蘭氏陰性菌185株(95.36%)，革蘭氏陽性菌6株(3.09%)，真菌3株(1.55%)。痰培養(yǎng)細菌株及藥敏試驗結(jié)果見表1。

表3 頻數(shù)≥5 的證候

證候網(wǎng)絡展示見圖2，鏈接數(shù)量前10的證候關聯(lián)見表4。圖中圓圈代表證候，圓圈越大表示該證候出現(xiàn)的頻數(shù)越高，連線表示證候兩兩之間的關聯(lián)，連線越粗表示該證候的關聯(lián)程度越高。證候網(wǎng)絡圖中，腎虛證與痰濕內(nèi)阻證、腎虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、肝郁腎虛證關聯(lián)程度高，提示腎臟與痰濕、血瘀、氣滯聯(lián)系密切。

圖2 證候網(wǎng)絡圖

表4 鏈接數(shù)量前10 的證候關聯(lián)

2.4 證素頻數(shù)分析及網(wǎng)絡關系 頻數(shù)≥5的證素見表5，主要證素為血瘀、陽虛、陰虛、氣虛、痰濕、氣滯、火熱、精虧、血虛。

表5 頻數(shù)≥5 的證素

證素網(wǎng)絡展示見圖3，鏈接數(shù)量前10的證素關聯(lián)見表6。在證素網(wǎng)絡中，陰虛和陽虛的頻數(shù)及其與其他證素的聯(lián)系均較高。表明臨床中青春期PCOS常常表現(xiàn)為陰陽兩虛，而非單純的陰虛或陽虛。

圖3 證素網(wǎng)絡圖

表6 鏈接數(shù)量前10 的證素關聯(lián)

2.5 治法頻數(shù)分析及網(wǎng)絡關系 頻數(shù)≥5的治法見表7，依次為活血化瘀、補腎益氣、補益脾腎、溫陽活血、溫陽化痰、疏肝理脾、溫陽調(diào)經(jīng)、疏肝理氣。治法網(wǎng)絡展示見圖4，鏈接數(shù)量前10的治法關聯(lián)見表8。本病的治法較為靈活，總體上以八法中的“消法”“溫法”“補法”為主；“補腎益氣”是較為核心的治法，與疏肝理脾、活血化瘀、溫陽化痰、溫陽調(diào)經(jīng)等治法關系密切，尤其與活血化瘀連線最粗，且兩者共同出現(xiàn)的頻數(shù)最多。

圖4 治法網(wǎng)絡圖

表7 頻數(shù)≥5 的治法

表8 鏈接數(shù)量前10 的治法關聯(lián)

2.6 中藥分析

2.6.1 藥物頻數(shù) 頻數(shù)≥10的34味中藥及相關信息見表9。頻率≥40%的中藥為當歸、茯苓、熟地黃、菟絲子，使用頻率30%～40%的中藥為山藥、白芍、牡丹皮、柴胡、山茱萸、香附、淫羊藿，使用頻率20%～30%的中藥為白術、川芎、炙甘草、丹參、女貞子、枸杞子。治療本病的中藥主要為補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥、利水滲濕藥。

表9 頻數(shù)≥10 的中藥

2.6.2 藥物四氣、五味與歸經(jīng) 中藥四氣、五味、歸經(jīng)情況見圖5～7。治療本病的中藥主要為溫性藥、平性藥、寒性（微寒）藥，其中溫性藥最多；藥味主要為甘味、苦味、辛味；中藥主要歸肝、脾、腎經(jīng)。

圖5 中藥四氣頻數(shù)分布圖

圖6 中藥五味頻數(shù)分布圖

圖7 中藥歸經(jīng)頻數(shù)分布圖

2.6.3 中藥網(wǎng)絡關系 本研究選取頻數(shù)≥10的中藥構(gòu)建中藥網(wǎng)絡關系，鏈接數(shù)量前10的中藥關聯(lián)見表10。中藥網(wǎng)絡展示見圖8。運用最廣泛且與其他中藥的聯(lián)系密切的藥物有茯苓、熟地黃、當歸、白術、丹參、山茱萸、紫石英、山藥、紅花、川芎、白芍、菟絲子，是治療本病的核心藥物。其中茯苓、白術、山藥健脾利濕，當歸、白芍養(yǎng)血補血，丹參、紅花、川芎活血化瘀，菟絲子、熟地黃、紫石英、山茱萸溫陽補虛。這4類藥與大量藥物聯(lián)系緊密，說明在臨床配伍運用時，這4類藥不可或缺，協(xié)同配伍。

圖8 中藥網(wǎng)絡圖

表10 鏈接數(shù)量前10 的中藥關聯(lián)

3 討論

中醫(yī)學中無PCOS的相應病名記載，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)本病可歸為“月經(jīng)量少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”等范疇[8]。中醫(yī)藥治療PCOS療效確切，不良反應少。同時，中西醫(yī)結(jié)合用藥可緩解西藥的不良反應，提高療效，減少并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量[9]。中醫(yī)藥在其病因病機辨識、辨證論治、診療方法、遣方用藥方面均具有獨特的優(yōu)勢，亟待系統(tǒng)分析整理。本研究基于臨床研究文獻，系統(tǒng)、全面梳理了中醫(yī)藥治療青春期PCOS的癥-證-方-藥網(wǎng)絡及藥性規(guī)律，并將其以可視化圖譜的形式直觀展示，挖掘該病臨床診療實踐背后的規(guī)律及理論內(nèi)涵。

3.1 癥-證-方-藥體系 經(jīng)閉不行、月經(jīng)推后、多毛、肥胖、痤瘡、月經(jīng)量少是本病的核心癥狀。中醫(yī)證候以腎虛證、肝經(jīng)郁熱證、腎虛血瘀證、腎虛痰阻證最常見。現(xiàn)代醫(yī)學認為，胰島素抵抗和高雄激素血癥是PCOS的核心特征，多毛、痤瘡是高雄激素血癥的主要臨床表現(xiàn)，而經(jīng)閉不行、月經(jīng)量少、月經(jīng)推后為無排卵或稀發(fā)排卵導致[10]。癥狀頻數(shù)分析結(jié)果與現(xiàn)代醫(yī)學對青春期PCOS臨床特點的認識一致。多毛、痤瘡、肥胖多為痰瘀之邪壅塞于帶脈，阻于沖任，經(jīng)行不暢，陰陽失和所致[11]；經(jīng)閉不行、月經(jīng)推后、月經(jīng)量少多為肝郁血虛、腎陽虛衰所致，與證候網(wǎng)絡分析的結(jié)果相互印證。

中醫(yī)藥治療青春期PCOS主要治法為活血化瘀、溫陽活血、補腎益氣、補益脾腎、溫陽化痰、疏肝理脾、溫陽調(diào)經(jīng)、疏肝理氣、溫脾化痰，總體上以八法中的“消法”“溫法”“補法”為主。中醫(yī)藥治療本病的方劑雖多為自擬方，但治法治則有異曲同工之處，主要由補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥、利水滲濕藥等組成。中藥藥性主要為溫性、平性、寒性，以溫性藥最多；藥味主要為甘味、苦味、辛味藥。使用的中藥主要歸肝、脾、腎經(jīng)，其次是心、肺、胃經(jīng)。茯苓、熟地黃、當歸、白術、丹參、山茱萸、紫石英、山藥、紅花、川芎、白芍、菟絲子是治療本病的核心藥物。癥-證-方-藥網(wǎng)絡相互關聯(lián)，相互印證，可以全面反映出該病臨床辨證分型及遣方用藥規(guī)律。當前中醫(yī)治療本病具有系統(tǒng)、標準、成熟的理論體系，并于臨床中廣泛應用。

3.2 病位 本病病位在腎、肝、脾，以腎為主。證候網(wǎng)絡以肝、脾、腎的證候為主，其中腎最常見。證候網(wǎng)絡與證素網(wǎng)絡顯示，青春期PCOS的病機以腎不能正常行使其生理功能為核心，其次為肝脾失常。腎陽虛衰，肝失疏泄，脾失運化進而產(chǎn)生氣滯、痰濕、瘀血。《傅青主女科》指出:“經(jīng)本于腎”，“經(jīng)水出諸腎”[12]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論篇》也論述道：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！盵13]中醫(yī)女性生殖軸學說指出，腎與天癸、沖任、胞宮聯(lián)系密切，卵子發(fā)育成熟與腎精充盛有關，卵子的排出又依賴腎陽的溫煦鼓動以使沖任氣血調(diào)暢腎精充沛[14]。腎臟陰陽調(diào)和是經(jīng)水規(guī)律、疏泄正常、氣機調(diào)暢、血行不滯、水液不聚的前提。

證候網(wǎng)絡圖中，腎虛證與痰濕內(nèi)阻證、腎虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、肝郁腎虛證關聯(lián)程度高，提示腎臟與痰濕、血瘀、氣滯聯(lián)系密切。脾為氣血生化之源，主統(tǒng)血、主運化；肝喜條達，主藏血、主疏泄。一方面，肝脾二臟仰賴腎臟元陰元陽滋養(yǎng)，既可因腎臟陰陽虛衰而受累，肝脾功能失常也會累及腎臟；另一方面，肝脾以其藏血、統(tǒng)血、輸布、疏泄功能，協(xié)同參與氣、血、水液代謝的調(diào)控過程[15]，與本病主要的病理產(chǎn)物關系密切。

同時，藥物頻數(shù)分析顯示，使用的中藥主要歸肝、脾、腎經(jīng)，其次是心、肺、胃經(jīng)。肝、脾、腎功能協(xié)調(diào)，互根互用方可維持氣血充盛、經(jīng)水規(guī)律、沖任條暢、血行不滯、水液不聚[16]；腎元陰元陽滋養(yǎng)肝脾二臟，腎陰陽虛衰可累及肝脾，肝脾功能失常也會累及腎臟。心為君火，主血脈。肺朝百脈，主氣、通調(diào)水道。脾胃互為表里，胃腐熟水谷，化生氣血。從心、肺、胃論治，既有助于消除氣滯、痰濕、瘀血等實邪，也有助于調(diào)補肝、脾、腎三臟，協(xié)同發(fā)揮治療作用。中藥網(wǎng)絡關系顯示，菟絲子、熟地黃、紫石英、山茱萸等溫陽補虛藥常與茯苓、白術、山藥等健脾利濕藥協(xié)同配伍。腎為先天之本，脾為后天之本。先天與后天之本若不能互相充養(yǎng)，則致脾陽、腎陽俱虛。南宋·嚴用和《濟生方·補真丸》曰：“古人云，補腎不如補脾，余謂補脾不如補腎，腎氣若壯，丹田火經(jīng)上蒸脾土，脾土溫和，中焦自治，膈開能食矣?！盵17]故補腎、健脾之藥同用，尤以補腎為要。

3.3 結(jié)聚轉(zhuǎn)化，病機復雜 證候網(wǎng)絡與證素網(wǎng)絡分析顯示，青春期PCOS常表現(xiàn)為陰陽兩虛，而非單純的陰虛或陽虛。夏桂成認為PCOS的病理核心是卵泡發(fā)育障礙?！澳I不足則精不熟”，“經(jīng)水出諸于腎”，腎陰癸水不足，則卵子發(fā)育不成熟[18]。尤昭玲認為腎陽虛會影響腎主生殖的功能，繼而引起腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能的紊亂，導致排卵異常、月經(jīng)不調(diào)，誘發(fā)PCOS[19]。陽虛和陰虛均是引起PCOS的重要原因，并互為因果，陰損及陽，陽損及陰。故臨床辨治尤需注重陽氣。

胞宮居于深隱曲折之少腹、腸外，胞脈氣血不易流通，痰濕血瘀易于留著[20]。氣滯、痰濕、瘀血之間會互相轉(zhuǎn)化，互結(jié)為病，形成復雜的臨床證型。由于月經(jīng)具有周期性，陰陽盛衰亦會隨著所處時期不同發(fā)生變化[21]。治法網(wǎng)絡及中藥分析顯示，本病治法靈活，用藥毫不拘泥，體現(xiàn)了診治該病時動態(tài)觀察，整體把握的要點。

3.4 補腎活血為核心治法 證候網(wǎng)絡與證素網(wǎng)絡分析顯示，腎虛是本病最核心的病機；瘀血是本病最主要的病理產(chǎn)物，也是本病閉經(jīng)、月經(jīng)推后、無排卵等主要癥狀的直接原因。任通沖盛，氣血暢達是月經(jīng)正常，順利排卵的重要前提。《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》中提出：“或因宿血積于胞中，新血不能成孕?！盵22]瘀血的形成因素眾多，尤與腎關系密切。腎之精、氣、陰、陽虧虛，可從不同方面影響血液的循行，形成瘀血[23]。

在治法網(wǎng)絡中，補腎益氣與活血化瘀連線最粗且頻數(shù)最高。這提示補腎兼活血是治療該病最常聯(lián)合使用的治療方法，與疏肝理脾、活血化瘀、清解余毒等治法關系密切。一方面，這顯示了該病診治的復雜性。本病主要病位在腎、肝、脾三臟，且痰濕、瘀血、氣滯夾雜，互為因果，較為復雜，故治法通常不單補某臟或僅消除某一種病理產(chǎn)物，應在注重溫補脾腎陽氣的同時，使脾陽足而痰濕不聚，腎陽充則經(jīng)行不滯，調(diào)理肝臟氣機，輔以活血、化痰、理氣之法，標本兼治。另一方面，補腎益氣與活血化瘀連線最粗且頻數(shù)最高，這提示補腎兼活血是治療該病最常聯(lián)合使用的治療方法。研究證實：補腎中藥具有內(nèi)分泌激素樣作用，對女性性腺軸具有雙向調(diào)節(jié)作用；補腎藥加活血藥物能改善卵巢局部的血液循環(huán)，增加卵巢血流量，從而促使卵泡發(fā)育、誘發(fā)排卵及促進黃體形成[24]。補腎活血是中醫(yī)治療多囊卵巢綜合征的基本方法。

中藥分析顯示，丹參、紅花、川芎等活血化瘀藥及菟絲子、熟地黃、山茱萸等溫陽補腎藥運用最為廣泛。臨床中，活血化瘀藥常與當歸、白芍等養(yǎng)血補血藥協(xié)同配伍。清·唐容川在《血證論》中指出：“舊血不去，則新血斷然不生……瘀血之去，乃新血日生”[25]。補血藥、活血藥協(xié)同作用，祛瘀生新，則氣血充盈，血脈流行通暢[26]，天癸恢復正常。

3.5 重視顧護脾腎陽氣 癥狀網(wǎng)絡關系顯示，該病舌脈以脈沉滑、舌淡白、苔白膩、舌胖大、舌紫為主。這一組舌脈多為虛象，由脾腎陽虛兼夾瘀血、痰濕、氣滯等共同引起，提示脾腎陽氣在該病轉(zhuǎn)歸中具有重要意義。

藥物四氣、五味分析顯示，治療該病的中藥藥性主要為溫性、平性、寒性（微寒），以溫性藥最多；藥味主要為甘味、苦味、辛味。劉曉燕等[27]指出，辛溫類藥物具有補肝陽、溫脾陽、潤腎燥的作用；辛寒類藥物具有清瀉心火的作用；甘味可緩肝之急而緩脾，甘溫類藥物具有溫陽健脾祛濕、瀉腎寒、溫腎陽的作用；甘寒類藥物具有養(yǎng)心陰、清心火的作用；苦溫類藥物具有瀉寒濕、溫寒水的作用；苦寒類藥物具有瀉心火的作用。治療該病用藥較為平和，少見大寒大熱攻伐之藥，體現(xiàn)了治療該病顧護脾腎陽氣為要的治療原則。

茯苓、白術、山藥等健脾利濕藥物及菟絲子、熟地黃、紫石英、山茱萸等溫陽補虛藥物應用廣泛，提示診治用藥應慎用寒涼，顧護脾腎陽氣。

綜上所述，青春期多囊卵巢綜合征病位在腎、肝、脾，以腎為主；氣滯、痰濕、瘀血互結(jié)為病、相互轉(zhuǎn)化，病機復雜；診治用藥重視顧護脾腎陽氣，并以補腎活血為核心治法。