尿白蛋白/尿肌酐與NT-proBNP對射血分數保留的心力衰竭患者短期再入院的價值研究

劉潘飛 張曉紅

[摘要]?目的?研究射血分數保留的心力衰竭（heart?failure?with?preserved?ejection?fraction，HFpEF）患者基線尿白蛋白/尿肌酐（urine?albumin-to-creatinine?ratio，UACR）與N末端腦鈉肽前體（N-terminal?pro-brain?natriuretic?peptide，NT-proBNP）對出院后3個月心力衰竭住院（hospitalization?for?heart?failure，HHF）事件再發的預測價值。方法?選取2021年1月至2022年3月在安徽醫科大學第三附屬醫院住院的227例HFpEF患者，根據出院3個月內再發HHF事件情況，將患者分為事件組（n=48）及對照組（n=162），檢測基線UACR與NT-proBNP，比較兩組患者一般資料。按照尿白蛋白排泄水平將患者分成正常白蛋白尿組（n=102）、微量白蛋白尿組（n=86）和大量白蛋白尿組（n=22），比較3組的臨床資料。采用Logistic回歸分析HFpEF患者短期HHF的危險因素。結果?與對照組相比，事件組年齡、收縮壓、UACR、NT-proBNP的基線水平較高，血鈉與左室射血分數較低，差異均有統計學意義（P<0.05）。不同程度白蛋白尿組的NYHA分級，血肌酐、血鈉、NT-proBNP水平及HF再入院率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中與正常白蛋白尿組相比，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的肌酐、NT-proBNP水平和HF再入院率均較高，差異均有統計學意義（P<0.05）。UACR與收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血肌酐、血尿酸呈正相關，與血鈉、左室射血分數呈負相關（P<0.05），多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、UACR與NT-proBNP是HFpEF患者出院后3個月復發HHF的獨立預測因素，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析顯示年齡、UACR、NT-proBNP及聯合預測短期HHF再發的曲線下面積分別為0.718、0.757、0.857、0.868。結論?UACR與NT-proBNP是HFpEF患者3個月再次發生HHF事件的獨立危險因素，兩者聯合有更高的預測價值。

[關鍵詞]?射血分數保留的心力衰竭；尿白蛋白/尿肌酐；N末端B型利鈉肽原；再入院

[中圖分類號]?R541.6+1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.011

Value?of?urine?albumin-to-creatinine?ratio?and?NT-proBNP?on?short-term?readmission?of?heart?failure?patients?with?preserved?ejection?fraction

LIU?Panfei，?ZHANG?Xiaohong

Department?of?Cardiology，?the?Third?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?（the?First?Peoples?Hospital?of?Hefei），?Hefei?230061，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?predictive?value?of?baseline?urinary?albumin-to-creatinine?ratio?（UACR）?and?N-terminal?pro-brain?natriuretic?peptide?（NT-proBNP）?for?recurrence?of?hospitalization?for?heart?failure?（HHF）?3?months?after?discharge?in?patients?with?heart?failure?with?preserved?ejection?fraction?（HFpEF）.?Methods?A?total?of?227?patients?with?HFpEF?hospitalized?in?the?third?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?from?January?2021?to?March?2022?were?selected?and?divided?into?event?group?（n=48）?and?control?group?（n=162）?according?to?whether?HHF?recurred?within?3?months?after?discharge.?Baseline?UACR?and?NT-proBNP?were?measured.?The?differences?of?general?data?between?the?two?groups?were?compared.?On?the?basis?of?the?level?of?urinary?albumin?excretion，?patients?were?divided?into?a?normal?albuminuria?group?（n=102），?a?micro?albuminuria?group?（n=86）?and?a?massive?albuminuria?group?（n=22）?and?the?clinical?data?of?the?three?groups?were?compared，?and?the?risk?factors?of?short-term?heart?failure?readmission?in?HFpEF?patients?were?analyzed?by?Logistic?regression.?Results?Compared?to?the?control?group，?the?event?group?had?higher?baseline?levels?of?age，?systolic?blood?pressure，?UACR，?NT-proBNP?and?lower?blood?sodium?and?left?ventricular?ejection?fraction，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?Compared?to?the?different?levels?of?albuminuria?groups，?NYHA?classification，?blood?creatinine，?blood?sodium，?NT-proBNP?levels?and?HF?readmission?rates?were?all?statistically?significant?（P<0.05）.?Among?them，?creatinine，?NT-proBNP?levels?and?HF?readmission?rates?were?higher?in?the?microalbuminuria?and?massive?albuminuria?groups?compared?to?the?normal?albuminuria?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?UACR?was?positively?correlated?with?systolic?blood?pressure，?diastolic?blood?pressure，?NYHA?classification，?blood?creatinine，?and?blood?uric?acid，?and?negatively?correlated?with?blood?sodium?and?left?ventricular?ejection?fraction?（P<0.05）.?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?UACR?and?NT-proBNP?were?independent?predictors?of?HHF?recurrence?3?months?after?discharge?in?patients?with?HFpEF.?Receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?analysis?showed?that?the?area?under?the?curve?for?age，?UACR，?NT-proBNP?and?combined?prediction?of?short-term?HHF?recurrence?was?0.718，?0.757，?0.857?and?0.868，?respectively.?Conclusion?UACR?and?NT-proBNP?are?independent?risk?factors?for?recurrence?of?HHF?in?patients?with?HFpEF?at?3?months，?and?the?combination?of?UACR?and?NT-proBNP?has?higher?predictive?value.

[Key?words]?Heart?failure?with?preserved?ejection?fraction;?Urine?albumin-to-creatinine?ratio;?N-terminal?pro-brain?natriuretic?peptide;?Readmission

射血分數保留的心力衰竭（heart?failure?with?preserved?ejection?fraction，HFpEF）是一種由多種病因發展而來的具有重疊病理生理機制的異質性疾病。此表型的心力衰竭（heart?failure，HF）患者全因再入院率最高，目前仍然沒有證據支持的治療能降低HFpEF死亡率[1]。N末端腦鈉肽前體（N-terminal?pro-brain?natriuretic?peptide，NT-proBNP）常用于判斷HF的嚴重程度，其水平及對治療的反應可預測射血分數降低的心力衰竭（heart?failure?with?reduced?ejection?fraction，HFrEF）患者的預后[2]，但NT-proBNP對HFpEF患者短期的預后價值尚無定論。尿白蛋白/尿肌酐（urine?albumin-to-creatinine?ratio，UACR）是內皮功能障礙的生物標志物之一，作為心血管疾病高危人群HF再入院與全因死亡的危險因子，UACR在HFpEF中很常見[3]。本研究通過分析入院時基線UACR、NT-proBNP水平，探討其與HFpEF患者短期（3個月）HHF事件再發的關系。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年3月在安徽醫科大學第三附屬醫院住院的227例HFpEF患者。根據HFpEF患者出院后3個月HHF事件是否再發，將患者分為事件組（n=48）及對照組（n=162）。根據尿白蛋白排泄水平將患者分成正常白蛋白尿組（UACR<30mg/g，n=102）、微量白蛋白尿組（UACR：30～299mg/g，n=96）和大量白蛋白尿組（UACR≥300mg/g，n=22）。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中HFpEF相關診斷標準；②臨床資料完整；③可配合完成隨訪研究；④患者及家屬知情同意。排除標準：①臨床資料不完整；②近期出現感染（入院前1周至入院第2天）；③合并腹膜透析或血液透析；④腎病綜合征；⑤妊娠狀態。本研究獲得安徽醫科大學第三附屬醫院倫理委員會批準[倫理審批號：倫研批第2022（66）號]。

1.2??方法

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、入院時紐約心臟病協會（New?York?Heart?Association，NYHA）分級、血壓、心率、NT-proBNP、UACR等各項生化及射血分數、左室舒張末期內徑指標。①采集患者晨起空腹靜脈血3～5ml，使用美國貝克曼AU5400全自動生化分析儀及其相關試劑檢測患者的血糖、血鈉、血鉀、尿酸、血肌酐、血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇。②采集患者中段晨尿，采用免疫比濁法測定尿白蛋白濃度，Benedict-Behre肌酐比色法測定尿肌酐濃度，Jaffe法計算UACR，UACR=尿白蛋白/尿肌酐（mg/g）。③抽取患者入院肘靜脈血，使用美國羅氏cobas?e411分析儀測定NT-proBNP。④采用飛利浦多普勒超聲儀測定患者射血分數、左室舒張末期內徑指標。

隨訪自2021年3月開始，采用電話及門診的方式，隨訪終點為出院后3個月因HF（包括心肌梗死后HF）再次入院，當患者出現終點時即退出隨訪隊列，隨訪截止日期為2022年6月。

1.3??統計學方法

采用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關性分析HFpEF患者UACR的關系，采用多因素Logistic回歸分析HFpEF患者短期HHF的危險因素，采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線評估標志物的預測效能。本研究中UACR與NT-proBNP不符合正態分布，當作為連續參數進行統計分析時取其自然對數值（LnUACR、LnNT-proBNP），P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??臨床資料比較

共選取HFpEF患者227例，至隨訪截至日期共失訪17例（7.49%），最終納入210例，其中事件組48例，對照組162例。與對照組相比，事件組年齡、收縮壓、UACR、NT-proBNP的基線水平較高，血鈉與左室射血分數較低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??不同程度白蛋白尿HFpEF患者的臨床資料比較

3組的NYHA分級，血肌酐、血鈉、NT-proBNP水平及HF再入院率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中與正常白蛋白尿組相比，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的肌酐、NT-proBNP水平和HF再入院率均較高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??HFpEF患者UACR的相關性分析

Spearman相關性分析結果顯示，UACR與收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血肌酐、血尿酸呈正相關，與血鈉、左室射血分數呈負相關（P<0.05），見表3。

2.4??HFpEF患者短期預后的影響因素分析

單因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、收縮壓、血鈉、UACR、NT-proBNP和射血分數是HFpEF患者出院3個月后復發HHF的影響因素（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、UACR與NT-proBNP是HFpEF患者出院后3個月復發HHF的獨立影響因素，見表4。

2.5??ROC曲線分析預測效能

ROC曲線顯示，年齡、UACR、NT-proBNP的曲線下面積分別為0.718[95%置信區間（confidence?interval，CI）：0.635～0.800，P<0.001]、0.757（95%CI：0.670～0.845，P<0.001）和0.857（95%CI：0.787～0.915，P<0.001）。UACR與NT-proBNP聯合后曲線下面積為0.868（95%CI：0.808～0.929，P<0.001），截斷值為0.343時預測價值最高，敏感度為72.9%，特異性為89.5%，見圖1。

3??討論

研究顯示，中國約67.4%的HFpEF患者合并3種及以上疾病，具有較高的1年臨床轉化率和HF再入院轉化率，其1年心血管死亡率高達3.1%[5]。HF患者在出院早期最易發生再入院及死亡，通常被認為是出院后的前3個月，這一時間段也稱為HF易損期[6]。因此，盡早識別高危患者并進行干預尤為重要。

本研究發現，與對照組相比，事件組HFpEF患者的UACR與NT-proBNP水平顯著升高，隨著UACR嚴重程度上升，患者的NYHA分級、NT-proBNP、短期HF再入院率均有顯著升高。歐洲一項試驗使用PARAGON-HF注冊研究作為驗證隊列，也得出NT-proBNP是HFpEF主要預后的主要預測因子[7]。HFpEF患者利鈉肽（natriuretic?peptide，NP）水平較正常人高，但低于HFrEF患者。臨床上有相當比例的HFpEF患者NP水平正常。NP正常的HFpEF患者與沒有HF的患者相比，其死亡或HHF風險高出近2.7倍[8]。

Shuvy等[9]研究發現，微量白蛋白尿組與正常組患者相比，其NYHA分級更有可能進展為Ⅲ/Ⅳ級，表明白蛋白尿是HF預后較差的重要指標之一。De?Boer等[10]選擇22756名受試者，納入12種心血管生物標志物，用來評估與HFpEF和HFrEF事件的關聯，結果表明，只有UACR、NP和HFpEF心血管風險增加顯著相關。本研究中有超過半數的HFpEF患者具有不同程度的白蛋白尿，與以往研究結果相似[9]，提示UACR升高可能代表了其病理生理反應在HFpEF中普遍存在。值得關注的是，白蛋白尿是多種病理生理過程的生物標志物，包括內皮功能障礙、全身性炎癥與微血管功能障礙（microvascular?dysfunction，CMD），這些均被認為在HFpEF中發揮作用[11]。有研究顯示CMD在HFpEF患者中檢出率高，并與UACR、NT-proBNP具有相關性[12]，另有研究指出HFpEF患者尿白蛋白水平可能與心臟重構有關，UACR水平越高，右室壁厚度增加越明顯[13]。

HFpEF無論是診斷、治療或預后分層管理對臨床醫生都是巨大挑戰。本研究結果顯示，年齡、基線UACR與NT-proBNP均是HFpEF患者HHF事件再發的獨立預測因素，在短期內即顯示出預測價值，?UACR與NT-proBNP聯合后預測價值更顯著。與Matsumoto等[14]研究結果相似。

本研究不足在于，作為單中心小樣本研究，患者平均年齡較大，隨訪困難，部分無癥狀HF入院患者可能造成再入院率偏高，形成偏倚；患者住院期間未動態監測UACR，不能提供更好的預后評估信息，既往研究表示，在急性HF患者中，UACR在治療7d內會顯著降低，與NT-proBNP濃度相關，與基線水平及腎功能指標均無關[15]。此外，對患者UACR進行干預后能否改善HFpEF患者短期及長期預后，還需要進一步的隨訪研究以明確。

綜上所述，UACR與NT-proBNP對HFpEF患者短期HF再入院有較好的預測效能，可用于高危人群識別及風險分層，在HF易損期進行強化隨訪，優化患者出院管理，降低HFpEF再入院率。

[參考文獻][1] CUI?X?T，?Thunstrom?E，?Dahlstrom?U，?et?al.?Trends?in?cause-specific?readmissions?in?heart?failure?with?preserved?versus?reduced?and?mid-range?ejection?fraction[J].?ESC?Heart?Fail，?2020，?7（5）：?2894–2903.

[2] Daubert?M?A，?Adams?K，?Yow?E，?et?al.?NT-proBNP?goal?achievement?is?associated?with?significant?reverse?remodeling?and?improved?clinical?outcomes?in?HFrEF[J].?JACC?Heart?Fail，?2019，?7（2）：?158–168.

[9] Shuvy?M，?Zwas?D?R，?Lotan?C，?et?al.?Albuminuria：?associated?with?heart?failure?severity?and?impaired?clinical?outcomes[J].?Can?J?Cardiol，?2020，?36（4）：?527–534.