酒依賴的神經生理學機制物理治療方法

王文霞 惠李 錢勝 朱程

[摘要]?酒依賴會對個體的身體和心理健康造成危害，是世界各國普遍存在的重要社會問題之一。探究酒依賴的物理治療方法有助于發現有效的臨床治療路徑，降低患者的復飲率。本研究對酒依賴的神經生物學機制進行梳理，并對經顱直流電刺激、重復經顱磁刺激、深部重復經顱磁刺激等新興物理治療方法在酒依賴治療康復中的作用進行綜述，以期為酒依賴的臨床治療提供參考。

[關鍵詞]?酒依賴；背外側前額葉皮質；經顱直流電刺激；重復經顱磁刺激；深部重復經顱磁刺激

[中圖分類號]?R749.059??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.030

酒依賴又稱酒精相關障礙，是一種慢性、復發性并受遺傳因素影響的腦病，包括飲酒控制力損害、專注于飲酒、對酒的耐受和戒斷癥狀等。酒依賴可導致患者精神癥狀不佳、人際關系失敗、失業，并造成神經毒性、肝衰竭及嚴重的認知障礙等，構成重大公共衛生問題[1]。酒依賴患者的病死率、自殺率及交通事故死亡率均顯著高于普通人群，長期飲酒和醉酒會給家庭和社會帶來危害[2]。Huang等[3]開展的流行病學研究調查結果顯示，我國酒精使用障礙終身流行率為4.9%，酒依賴率為1.3%，酒精濫用率為3.1%。臨床認為酒依賴的治療較為困難，即使經過解毒、藥物治療和心理干預，但復飲率仍較高。導致復飲的因素很多，與酒精相關的環境線索可導致患者對酒精產生心理渴求感。渴求感既是影響復飲最主要的始動因子之一，也是評估酒依賴患者療效的潛在指標。酒依賴患者常伴有認知功能、注意控制、反應抑制功能、執行功能等障礙，與長期飲酒和酒精渴求有關。

1??酒依賴的神經生物學機制

1.1??酒依賴的成癮機制

Lees等[4]研究發現，中皮質邊緣多巴胺能系統的神經活性增加與成癮藥物所致急性犒賞強化效應相關。Duwicquet等[5]研究發現，酒依賴患者前額葉皮質（prefrontal?cortex，PFC）的腦血流量和新陳代謝率均下降，其PFC的多巴胺（dopamine，DA）轉運能力降低，解釋了患者腦前額葉功能低下、戒斷期中腦邊緣系統和伏隔核的DA活性降低的原因。Volkow等[6]研究認為，背外側前額葉皮質（dorsolateral?prefrontal?cortex，DLPFC）與中腦–邊緣系統相關腦區參與成癮的病理生理學機制。DLPFC在犒賞機制中發揮重要作用，該區域參與行為計劃，并介導包括工作記憶在內的認知功能。DLPFC在腦的高級認知功能中起重要作用，如工作記憶、注意和執行功能等，是自上而下的控制。Loheswaran等[7]研究認為，中腦腹側被蓋區–伏隔核-PFC是成癮物質引起犒賞效應或正性強化作用的最后公共通路，DA犒賞效應缺失導致酒癮復發。飲酒影響DLPFC的神經生理機能。

酒依賴的致病原因涉及大腦內多種遞質和受體系統，DA神經元在其中起重要作用。酒精通過多種中介受體系統作用于中腦邊緣系統通路，進而增加DA傳導，故認為DA能系統參與成癮藥物的犒賞效應，其代謝活動與成癮機制密切相關。Loheswaran等[8]研究認為，在大腦犒賞系統中，γ-氨基丁酸和谷氨酸在成癮行為中發揮重要作用。以上研究表明多巴胺能系統和阿片犒賞系統參與酒依賴的病理生理機制，DA轉運系統與行為抑制反應的控制密切相關。

1.2??酒依賴的渴求感及其神經環路

酒依賴患者的渴求感與眶額皮質、背側前扣帶回皮質、杏仁核異常活動相關。前扣帶回皮質、后扣帶回皮質、紋狀體及腦島后側與酒依賴的復飲相關。酒依賴患者的后扣帶回皮質可能對懲罰敏感性不足，參與酒依賴復飲的神經機制[9]。于帥等[10]研究推斷，酒依賴渴求神經傳導通路可能為前額葉皮質–伏隔核–背內側紋狀體–背外側紋狀體–下丘腦，酒依賴患者的PFC功能受損可能導致DA轉運能力降低。酒精改變中樞神經系統γ-氨基丁酸功能和谷氨酸能神經元的神經傳遞，阻止正常的突觸激活和神經元可塑，從而誘導大腦皮質興奮性的變化[11]。Jin等[12]研究認為，酒精導致γ-氨基丁酸功能增強，谷氨酸功能減弱，與普通人群相比，酒依賴患者DLPFC區域的神經生理活動發生改變。DLPFC被認為是參與成癮行為的中腦邊緣通路中的一個關鍵腦區，該區域在犒賞機制和認知功能中發揮重要作用。

1.3??酒依賴患者沖動性的神經機制

樊運莉等[13]研究認為，酒依賴患者存在沖動性飲酒行為，其注意沖動性和認知沖動性高。酒依賴患者的沖動具有對內外部刺激的非計劃性行為反應的特點，并與正強化相關。沖動性的不同維度對酒依賴患者復飲的影響也不同，酒依賴患者沖動性的神經生化機制較為復雜，前額葉皮質網絡尤其是DLPFC和眶額皮質參與物質濫用者的抑制控制過程[14]。曾紅等[15]研究認為，增加前額葉皮質的興奮性和認知控制，能夠減少自動化的沖動性，進而減少物質濫用行為。

2??經顱直流電刺激在酒依賴治療中的應用

學習和記憶是大腦的高級機能，其生理基礎是大腦皮質具有的神經可塑性。經顱直流電刺激（transcranial?direct?current?stimulation，tDCS）是一種誘導神經可塑性和調節大腦皮質的工具。一般認為，tDCS陽極刺激增加皮質的興奮性，陰極刺激減少皮質興奮性。酒依賴患者普遍伴有認知功能和執行功能障礙，其DLPFC區域、扣帶回皮質和眶額皮質的容量減少[16]。DLPFC涉及與成癮行為相關線索引發的渴望和執行功能（即決策、反應抑制、冒險、注意偏差）[17]。對DLPFC采用陽極tDCS刺激已被廣泛應用于酒依賴治療。

Vanderhasselt等[18]研究發現，應用tDCS刺激DLPFC區域可顯著減少酒依賴患者對酒精的渴望并改善其決策過程，持續多次tDCS干預能改善執行功能。Den等[19]對酒依賴患者的左側DLPFC給予陽極tDCS刺激，每周1次，連續5周，結果發現患者的被試成癮行為減少且負性情緒得到改善。Klauss等[20]研究發現，與偽刺激組相比，雙側tDCS作用于DLPFC可降低重度酗酒者的復發概率，改善患者主觀生活質量，推測tDCS對于治療酒依賴渴求感有效。

《經顱直流電刺激（tDCS）治療應用循證指南》[21]將tDCS應用于酒依賴臨床治療（左側DLPFC陰極刺激，右側DLPFC陽極刺激），列為B級證據。Fregni等[22]研究推測，采用tDCS陰極刺激左側DLPFC、陽極刺激右側DLPFC的治療方案可能是減少酒依賴的復發或渴求感的有效方案。多項研究發現，對DLPFC區域的雙側刺激能夠減少酒依賴患者的渴求感，降低復飲發生率，緩解酒精中毒癥狀，提高患者的主觀生命質量。因此，建議將tDCS作為潛在的改善執行功能和降低渴求感的技術。

tDCS的優點是成本相對低廉、操作簡便、風險低、耐受性好等，其應用于酒依賴治療前景廣闊。DLPFC區域是tDCS治療酒依賴的刺激靶點。Bikson等[23]研究認為，tDCS會引起局部皮膚刺激、瘙癢、刺痛和紅斑等不良反應，但大多較短暫且輕微。Bollen等[24]的回顧性研究顯示，tDCS能夠降低酒依賴患者的渴求感、復發率或酒精線索提示反應，改善患者的認知控制和抑制。但tDCS治療效果仍不夠穩定，也有研究未觀察到tDCS對酒依賴具有治療效果[25]。tDCS的治療價值可能受到發表偏倚影響，導致高估其積極作用。因此建議依據循證治療指南設置tDCS的酒依賴治療方案的刺激參數，并將tDCS與動機訪談、團體心理治療、認知行為訓練相結合。

3??重復經顱磁刺激在酒依賴治療中的應用

物質濫用者自上而下的抑制控制過程和獎賞機制功能受損，DLPFC區域在上述功能中起主要作用，酒依賴與DLPFC的異常活動有關，重復經顱磁刺激（repetitive?transcranial?magnetic?stimulation，rTMS）可改變物質濫用者的皮質興奮性，作用于DLPFC區域對酒依賴患者進行干預[26]。rTMS對神經興奮性的調控主要表現為長時程增強和長時程抑制，能夠調節健康志愿者的決策行為，并可誘導皮質改變，推測rTMS可改變成癮者的沖動性[27]。因DLPFC區域在物質依賴中具有重要作用且處于大腦淺層區，研究多以DLPFC為刺激靶點，是rTMS治療酒依賴的優選刺激部位。Sibon等[28]采用rTMS對DLPFC進行刺激，發現rTMS能夠促進伏隔核和尾狀核釋放DA，也可調節膝下前扣帶回和眶額皮質中的DA釋放，抑制大腦對酒精的渴望。但rTMS只能短暫改善酒依賴癥狀，rTMS效應消失后，DA犒賞效應缺失，從而導致酒癮復發。Zhang等[29]研究顯示，rTMS能夠增強額葉皮質的興奮性，繼而調節成癮者中邊緣區域之間的連接系統，減輕酒依賴患者的癥狀。

Chou等[30]研究發現，rTMS能夠影響患者的下丘腦–垂體–腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能。Blaine等[31]研究證實，HPA軸與多巴胺能系統在從社交性飲酒到成癮的疾病發展過程中扮演重要作用，酒依賴患者的多巴胺能神經遞質減少。DLPFC能夠調節下丘腦和外側下丘腦系統中的多巴胺能神經元活動及促腎上腺皮質激素釋放因子的釋放，可能與rTMS誘導神經可塑性、激活DA通路有關。少量研究表明，rTMS對酒依賴具有治療價值，提示將rTMS多日作用于酒依賴患者DLPFC區域可降低其渴求感。《重復性經顱磁刺激（rTMS）治療循證指南》[32]指出，采用rTMS對DLPFC區域進行高頻治療能夠抑制酒精渴求感。但目前研究樣本量不足，支持證據依然有限。

4??深部重復經顱磁刺激在酒依賴治療中的應用

深部重復經顱磁刺激通過H形磁線圈產生，能夠有效到達大腦皮質下的深層部位，刺激與動機控制、獎賞、消退、負強化和快感相關神經通路，這些回路與成癮密切相關。閆薇等[33]研究發現，內側PFC可能與酒依賴患者的DA獎賞機制有關，推測刺激內側PFC和前邊緣皮質具有治療價值。Ceccanti等[34]采用H形磁線圈對酒依賴患者的內側PFC進行刺激治療，結果顯示深部rTMS能夠顯著降低血液皮質醇和泌乳素水平，這意味著DA的上升，而真刺激組的視覺模擬量表評分、每天平均飲酒量、每天最大飲酒量均顯著下降，偽刺激組未出現上述變化，提示采用深部rTMS治療酒依賴是切實可行的。

5??小結與展望

酒依賴患者的藥物治療僅是戒酒的第一步，它只能消除患者的軀體依賴，卻難以根除患者的心理依賴。隨著無創神經調控物理技術的興起，研究者采用tDCS和rTMS等方法嘗試對酒依賴患者進行治療。tDCS和rTMS刺激DLPFC的治療方案有望調節酒依賴患者的注意偏向、渴求感、沖動性、決策行為和執行功能等，以DLPFC為靶點的興奮性神經調控似乎能持續降低酒依賴行為。但該物理治療仍處于探索與起步階段，需要更多的臨床雙盲對照試驗和追蹤研究。目前多項研究表明，無論是tDCS陽極刺激左側/右側DLPFC、陰極刺激右側/左側DLPFC，tDCS治療均可降低酒依賴患者的渴求，但優化治療方案仍需更多的循證證據來確定最佳刺激參數。另外，將tDCS與認知行為矯正相結合，可期待增強與鞏固療效。目前，rTMS對酒依賴的治療呈現一些陽性效果，但支持性和否定性證據均不足，未來的研究可利用特殊rTMS設備得到酒依賴治療的最佳模式和精準的刺激腦區。

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