瞳孔測量在顱腦損傷中的應用

崔俊杰 李賀 孫建軍 荔志云

[摘要]?創傷性顱腦損傷是由外部力量引起的大腦功能或病理方面的改變。瞳孔的直徑、反應常提示病情的重要變化。與傳統測量方法相比，自動紅外瞳孔測量儀具有準確、客觀、可重復性高等優點，能夠獲得更全面的瞳孔對光反射參數，在顱腦損傷患者診療中表現出巨大潛力。本研究對瞳孔測量技術及瞳孔對光反射參數在顱腦損傷患者中的應用最新進展進行了綜述。

[關鍵詞]?創傷性顱腦損傷；瞳孔測量；瞳孔對光反射；格拉斯哥昏迷評分；顱內壓

[中圖分類號]?R651；R443??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.032

瞳孔對光反射（pupillary?light?reflex，PLR）即瞳孔在光刺激下的收縮及隨后的擴張，副交感神經系統控制收縮，交感神經系統控制擴張[1]。PLR通過視覺光感受器與瞳孔括約肌、瞳孔開大肌之間的復雜關系產生。PLR包括反應潛伏期、最大收縮期、瞳孔逃逸期和恢復期4個動力學階段，常用參數包括收縮速度（constriction?velocity，CV）、擴張速度（dilation?velocity，DV）、神經學瞳孔指數（neurologic?pupil?index，NPI）、瞳孔直徑、收縮幅度、反應潛伏期等[2]。

瞳孔直徑取決于人類活動情況和外界光線強弱，而瞳孔的直徑決定著光反應速率的大小，較大瞳孔常表現出較大的光反應速率。健康成人的最大瞳孔直徑為（4.1±0.34）mm、最小瞳孔直徑為（2.7±0.21）mm、平均收縮幅度約為37%、PLR潛伏期為120～360ms、NPI為4.2±0.8、CV為（1.6±0.90）mm/s、DV為（0.7±0.40）mm/s[3-4]。當檢測值與參考值存在偏差時，臨床醫生有必要進行進一步的診斷以避免可能危及生命的情況發生。

1??瞳孔測量技術

在神經學監測中，測量瞳孔直徑和反應性是一項基本的非侵入性觀察[5]。瞳孔的直徑、對稱性、形狀及光反射的改變是顱內病理惡化的指標。通過觀察瞳孔大小和反應性收集到的信息可推斷顱內腫塊效應是否存在，為臨床診療提供信息。目前臨床由訓練有素的工作人員使用非標準化照明功率便攜式照明器（手電筆）手動目測并進行主觀評估，瞳孔的反應性被定性評估為靈敏、遲鈍或不存在；這種方法受臨床醫生的經驗、視力，光源的強度、接近程度、持續時間和方向及環境光暴露等因素的影響，在觀察者間存在顯著的可變性，降低了其作為預測工具的可靠性和有效性，可能導致顱腦損傷結果預測、腦死亡診斷和重癥監護決策復雜化[6-7]。

自動紅外瞳孔測量儀是一種可靠的定量評估診斷技術，為改善創傷性腦損傷（traumatic?brain?injury，TBI）的視覺功能提供了依據。傳統手動目測主觀評估的瞳孔直徑與自動紅外瞳孔測量儀測量的瞳孔直徑存在差異。研究顯示，二者測量數據的總差異率為18%[8]。自動紅外瞳孔測量儀可靠性出色，且其可重復性和可再現性是傳統手動目測評估法的2倍[9]。國內開發的NPi-200單目手持式瞳孔計可測量PLR參數，并將這些參數歸結為NPI，標量值為0～5，分數越低表示瞳孔活動受損越嚴重，0表示瞳孔放大的無反應瞳孔[4，10]。

2??PLR參數在顱腦損傷中的應用

2.1??疾病的診斷

輕型TBI患者表現為瞳孔系統的整體動態減慢，在急性期、亞急性期、慢性期3個階段都可觀測到平均CV和DV的降低[11]。異常DV是診斷除輕型TBI外其他類型TBI神經損傷的有效指標之一。Thakur等[12]研究指出，DV可為腦損傷評估提供生物標志物，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow?coma?scale，GCS）評分與DV相關。Singh等[13]研究發現，格拉斯哥昏迷程度較低的患者瞳孔擴張速度較慢，推測速度下降可能意味著神經損傷程度較嚴重。提示當神經系統檢查受到限制時，PLR參數可提供顱腦損傷的生物標志物，為顱內神經損傷提供證據。

2.2??顱內壓監測

TBI患者通常在重癥監護病房接受治療，重癥監護病房對TBI患者的初步評估對于指導神經外科干預、制定神經保護策略、將繼發性腦損傷的影響降至最低至關重要。顱內壓（intracranial?pressure，ICP）升高是能夠決定患者預后的重要因素，越來越多的證據表明，在ICP升高及小腦幕疝出現之前，會出現瞳孔測量值的變化，其機制可能與ICP升高導致動眼神經通路機械性壓迫、抑制瞳孔的反應性相關[14]。TBI患者普遍存在高顱壓（intracranial?hypertension，IH）。多項研究發現，隨著顱內壓的增高，先出現一側瞳孔散大，后出現雙側瞳孔散大，瞳孔收縮后直徑與ICP梯度呈正相關，瞳孔反應速率與ICP呈負相關[15-16]。Taylor等[3]研究證實，患者的CV<0.8mm/s與局灶性腦損傷IH相關，CV<0.6mm/s是ICP升高或即將升高的閾值，瞳孔縮小的百分比也是ICP升高的有用標志，其測量值<10%與ICP>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）相關。但ICP正常、瞳孔收縮幅度降低<10%，可能是大腦腳受到壓迫或直接作用于第三神經的指標[7]。另有研究表明，ICP和NPI存在反比關系，NPI與IH的嚴重程度相關[5，17-21]。在極端情況下，即ICP或瞳孔活動處于臨界水平時，可在臨床癥狀出現之前數小時檢測到NPI異常[22-23]。對于沒有占位效應或ICP增加跡象的患者，NPI≥3.0可能是可靠的證據。瞳孔測定法作為一種無創進行ICP檢測的方法，在特發性IH患者的研究中也得以證實[24]。

綜上，當患者存在NPI<3.0、CV<0.8mm/s及收縮幅度降低<10%時，應警惕是否存在ICP升高、中線移位及第三神經麻痹的可能。上述參數及基線瞳孔大小對于監測TBI患者的瞳孔光反應情況至關重要。研究發現，IH患者的NPI、CV、瞳孔縮小百分比與ICP升高有關，但具體對比參數還需進行深入研究[25]。

2.3??疾病的預后

GCS評分被廣泛應用于臨床意識評估和預后監測，其中運動成分是預測預后的主要因素。近年來越來越多的研究證實，瞳孔反應性是TBI患者預后的最強預測因子之一[26-27]。Hoffmann等[28]研究指出，預測TBI患者預后情況準確率最高的是瞳孔反應性和GCS運動評分；且與單獨使用GCS或瞳孔反應性相比，二者聯合應用具有更強的預測預后的能力。

在此基礎上，研究人員提出格拉斯哥昏迷量表-匹茲堡昏迷評分（Glasgow?coma?scale-pupils?score，GCS-P），將其用于神經危重癥患者的預后評估。GCS-P是用GCS評分分數（范圍3～15分）減去無反應瞳孔數（0、1或2），使GCS-P具有1～15分的可能值范圍[29]。通過對比發現，GCS-P較GCS具有更好的預測預后的能力，能將最高病死率從最低GCS評分（評分為3分）的51%提高到GCS-P（評分為1分）的74%，且預測性能優于GCS及其衍生物；同時不良預后的最高發生率也由GCS評分為3分時的70%增加到GCS-P為1分時的90%[30]。另有證據表明，與GCS評分為3分時相比，GCS評分為4分時的病死率和不良結局增加，這一矛盾產生的原因尚不清楚。當GCS評分和瞳孔數據結合至GCS-P時，能夠避免這一矛盾。綜上，GCS-P有助于避免臨床醫生對患者預后產生的偏見，是一項簡單、通用、具有足夠統計性能、可指導決策的預測模型。

研究證實，NPI具有良好的預測屬性。異常NPI累積負荷是ICP增高、6個月神經功能惡化的標志，且NPI無法恢復到正常值，與預后不良相關。Forde等[31]研究發現，急性TBI患者的NPI值較低，與隨訪結果較差相對應。Park等[18]研究發現，預后較差、GCS評分為1分或2分患者的平均初始NPI為0.88±1.68，而GCS評分>2分、預后良好患者的平均初始NPI為3.89±0.97，確定與不良預后相關的NPI閾值為3.4。

研究表明，在GCS評分中納入瞳孔檢查較單獨GCS評分對患者病死率及預后的預測準確性高。GCS-P是具有足夠統計性能以指導決策的預測模型，其應用將給顱腦損傷患者預后監測帶來巨大改善。若患者入院時的NPI<3.4應引起臨床醫生的警惕，其可能是不良預后的征兆。

2.4??指導疾病的治療

研究表明，在使用甘露醇和高滲鈉溶液等高滲溶液后，患者會出現ICP降低及NPI升高，PLR參數可在一定限度上以非侵入方式監測高滲療法，分析腦水腫患者的治療效果。Jahns等[21]研究發現，患者在治療期間，其ICP在6h內由（29±8）mmHg降至（12±6）mmHg，而NPI由（2.6±1.7）顯著增加至（4.0±1.2）；盡管部分患者在滲透治療后NPI無改善，但這些患者的預后都很差。另有研究發現，對于相似的PLR參數改變，經滲透治療患者NPI恢復正常所用時間的中位數為43min，治療后效果平均持續時長約為5h[23，32]。

3??小結與展望

自動紅外瞳孔測量儀能夠提供可靠和定量的數據，且在此基礎上增加的參數為進一步揭示顱內病理過程提供了依據。其中平均CV和DV的降低可用于輕型TBI患者的診斷。現階段，雖然瞳孔測量可能不是ICP的可靠替代標志物，但可以識別出未出現IH升高的患者，也許可作為有價值的預后監測工具。但使用自動瞳孔測量時也應考慮其他干擾因素，如毛果蕓香堿或阿托品等外用藥物，虹膜-晶狀體粘連、葡萄膜炎等疾病可能會改變瞳孔測量數據的準確性，未來需要進行更深入的研究。

[參考文獻][1] ISHIKAWA?M.?Clinical?factors?affecting?pupillary?light?reflex?parameters：?a?single-centre，?cross-sectional?study[J].?Ophthalmic?Physiol?Opt，?2021，?41（5）：?952–960.

[4] LUSSIER?B?L，?STUTZMAN?S?E，?ATEM?F，?et?al.?Distributions?and?reference?ranges?for?automated?pupillometer?values?in?neurocritical?care?patients[J].?J?Neurosci?Nurs，?2019，?51（6）：?335–340.

[11] CARRICK?F?R，?AZZOLINO?S?F，?HUNFALVAY?M，?et?al.?The?pupillary?light?reflex?as?a?biomarker?of?concussion[J].?Life?（Basel），?2021，?11（10）：?1104.

[20] LUSSIER?B?L，?OLSON?D?M，?AIYAGARI?V.?Automated?pupillometry?in?neurocritical?care：?research?and?practice[J].?Curr?Neurol?Neurosci?Rep，?2019，?19（10）：?71.