早期腸內營養在胰十二指腸切除術后應用的安全性與可行性Meta分析

王強 陳儒德 李偉 代鑫 駱助林 汪濤

[摘要]?目的?采用Meta分析探討早期腸內營養（early?enteral?nutrition，EEN）在胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）術后應用的短期臨床療效。方法?檢索多個國內外數據庫公開發表的關于PD術后營養支持的文獻。檢索時間為建庫至2022年9月，納入文獻類型定為隨機對照試驗（randomized?controlled?trial，RCT）。采用RevMan?5.3軟件進行數據分析。結果?納入8項RCT研究，共935例患者。Meta分析結果顯示：與其他營養組比較，EEN組總體并發癥發生率更低（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），但差異無統計學意義（P>0.05）；病死率（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96）、胰瘺發生率（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92）、膽瘺發生率（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49）、胃排空延遲（delayed?gastric?emptying，DGE）發生率（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78）、術后出血發生率（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93）、總體感染發生率（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09）、腹腔感染發生率（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25）、肺部感染（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36）、住院時間（length?of?stay，LOS）（OR=?–1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07）組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。亞組分析結果提示，管飼方式可能是術后總體并發癥發生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亞組間異質性因素之一（P<0.05）。結論?EEN在PD術后短期療效方面是安全可靠的。受研究數量與質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

[關鍵詞]?胰十二指腸切除術；早期腸內營養；Meta分析

[中圖分類號]?R656??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.002

Meta-analysis?of?safety?and?feasibility?of?early?enteral?nutrition?after?pancreaticoduodenectomy

WANG?Qiang1，?CHEN?Rude1，?LI?Wei2，?DAI?Xin3，?LUO?Zhulin3，?WANG?Tao1，3

1.Department?of?Clinical?Medicine，?North?Sichuan?Medical?College，?Nanchong?637000，?Sichuan，?China;?2.Department?of?Clinical?Medicine，?Southwest?Medical?University，?Luzhou?646000，?Sichuan，?China;?3.Department?of?General?Surgery，?the?General?Hospital?of?Western?Theater?Command?of?the?Chinese?Peoples?Liberation?Army，?Chengdu?610083，?Sichuan，?China

[Abstract]?Objective?Meta-analysis?is?used?to?evaluate?the?short-term?clinical?effect?of?early?enteral?nutrition?（EEN）?after?pancreaticoduodenectomy?（PD）.?Methods?Literature?were?indexed?by?several?domestic?and?foreign?databases?for?published?research?on?nutritional?support?after?PD.?The?time?was?from?the?establishment?of?the?database?to?September?2022，?and?the?included?literature?was?randomized?controlled?trial?（RCT）.?The?data?were?analyzed?following?Meta-analysis?method?using?RevMan?5.3.?Results?Totally?8?RCTs?were?included，?with?a?total?of?935?patients.?Meta-analysis?showed?that?the?overall?complication?rate?of?EEN?was?lower?than?that?of?other?nutritional?methods?（OR=0.91，?95%CI：?0.54～1.52，?P=0.71），?but?there?was?no?statistical?significance?（P>0.05）.?The?analysis?showed?no?significant?differences?between?the?EEN?and?other?nutrition?group?in?mortality?（OR=0.98，?95%CI：?0.41～2.32，?P=0.96），?pancreatic?fistula?（OR=1.04，?95%CI：?0.49～2.21，?P=0.92），?biliary?fistula?（OR=1.58，?95%CI：?0.43～5.77，?P=0.49），?delayed?gastric?emptying?（DGE）?（OR=0.95，?95%CI：?0.68～1.33，?P=0.78），?postoperative?bleeding?（OR=1.03，?95%CI：?0.55～1.92，?P=0.93），?systemic?infection?（OR=0.75，?95%CI：?0.53～1.05，?P=0.09），?abdominal?infection?（OR=0.81，?95%CI：?0.56～1.16，?P=0.25），?pulmonary?infection?（OR=0.54，?95%CI：?0.15～2.00，?P=0.36），?and?length?of?stay?（LOS）?（OR=–1.32，?95%CI：?–2.74～0.10，?P=0.07）.?Subgroup?analysis?showed?that?tube?feeding?mode?might?be?one?of?the?sources?of?heterogeneity?among?subgroups?（P<0.05）?in?overall?postoperative?complication?rate?（P=0.002），?mortality?rate?（P=0.003），?DGE?（P=0.04），?LOS?（P=0.01）.?Conclusion?The?short-term?effect?of?EEN?after?PD?may?be?safe?and?feasible.?Limited?by?the?number?and?quality?of?studies，?the?above?conclusions?need?to?be?verified?by?more?high-quality?studies.

[Key?words]?Pancreaticoduodenectomy;?Early?enteral?nutrition;?Meta-analysis

胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是壺腹周圍癌和胰頭癌的首選標準治療方法，該術式具有手術過程復雜、難度高、創傷大等特點。雖然PD患者的病死率逐年下降，但術后仍易出現各種并發癥，包括胃排空延遲（delayed?gastric?emptying，DGE）、胰瘺、出血、感染、膽瘺及內外分泌功能障礙等[1-5]。營養不良可增加PD術后并發癥發生風險，因此，圍手術期予以營養補充，包括早期腸內營養（early?enteral?nutrition，EEN）和全胃腸外營養（total?parenteral?nutrition，TPN），有利于減少術后并發癥和促進疾病快速康復[6-9]。由于PD患者圍手術期的營養狀況復雜，術后營養支持的最佳途徑仍存在爭議。有研究指出，PD術后予EEN優于其他營養支持方式[11-12]，但Buscemi等[13]認為EEN在胰瘺、感染和住院時間方面沒有明顯優勢[14-15]。本研究旨在通過分析EEN在PD術后并發癥發生情況，為EEN的臨床應用提供更多證據。

1??資料與方法

1.1??文獻檢索

檢索PubMed、the?Cochrane?Library、Embase、中國生物醫學數據庫、中國知網、萬方醫學等數據庫中關于EEN對PD術后患者短期療效影響的文獻，檢索時間為建庫至2022年9月。遵循Cochrane系統評價手冊檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。英文檢索詞為“pancreaticoduodenectomy”“Whipple?procedure”?or?“Whipple?operation”“enteral?nutrition”or“early?enteral?nutrition”；中文檢索詞為“胰十二指腸切除術”“Whipple手術”“腸內營養”或“早期腸道營養”。

1.2??納入與排除標準

納入標準：①PD術后患者；②EEN干預；③采用其他營養方式；④結果：包括總體并發癥、病死率、胰瘺、膽瘺、DGE、出血、總體感染、腹腔感染、肺部感染、術后住院時間（length?of?stay，LOS）；⑤研究設計：隨機對照試驗（randomized?controlled?trial，RCT）。排除標準：①重復發表；②非對比研究；③動物試驗、非相關研究、綜述和病例報告。

1.3??數據提取

由2名研究者從每項研究中獨立提取數據，并進行交叉檢查。不一致處通過討論確定，直至達成共識，否則第3名研究者參與討論。提取的數據主要包括研究對象基本資料（作者、發表時間、國家、研究類型等）和主要結果（相關并發癥）。

1.4??質量評價

2名研究者應用Cochrane協作網偏倚風險工具獨立進行文獻質量評價。量表共包含7個條目：隨機序列產生，分配隱藏，受試者、研究人員施盲，評價者施盲，不完全結局資料，選擇性結局報告，其他偏倚。每個條目可評為低、中、高風險或未知風險。

1.5??統計學方法

采用RevMan?5.3統計學軟件對數據進行分析處理，連續型數據選取以均數差（mean?difference，MD）表示，有序型計量數據選取以比值比（odds?ratio，OR）表示，并計算95%置信區間（confidence?interval，CI）。通過計算I2和P判斷納入數據的異質性，若I2<50%且P>0.05，表示各研究間存在異質性較小，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。最后根據漏斗圖的對稱性判斷發表偏移。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??納入文獻基本特征

初步檢索共獲得1118篇相關文獻，排除不相關、綜述、重復文獻等，最終納入8篇文獻[11-12，15-20]，均為RCT研究，共納入935例患者。其中3篇文獻來自中國，其余5篇文獻分別來自意大利、加拿大、立陶宛、法國、韓國。文獻篩選流程見圖1，所納入文獻的基本特征見表1。

2.2??文獻質量評價

納入的文獻均遵循隨機分組原則。兩項研究描述分配隱藏，其余研究未描述分配隱藏。兩項研究未對患者及實施者施盲。納入研究的總體偏移主要來自分配隱藏、實施偏移及其他偏移方面，見圖2。

2.3??Meta分析結果

2.3.1??總體并發癥??有7篇文獻報道兩組間總體并發癥的關系，各研究間異質性較大（I2=52%，P=0.05），故采用隨機效應模型分析。結果顯示：EEN組術后總體并發癥發生率更低，但差異無統計學意義（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），見圖3。

2.3.2??病死率???有7篇文獻報道組間病死率分布情況，各研究間異質性較小（I2=44%，P=0.14），采用固定效應模型進行分析。結果顯示：組間病死率差異無統計學意義（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96），見圖4。

2.3.3??胰瘺情況??有6篇文獻報道兩組間胰瘺情況，各研究間異質性較大（I2=59%，P=0.03），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：組間胰瘺情況比較，差異無統計學意義（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92），見圖5。

2.3.4??膽瘺情況??有2篇文獻報道兩組間膽瘺情況，各研究間異質性較大（I2=0，P=0.63），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：組間膽瘺情況比較，差異無統計學意義（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49），見圖6。

2.3.5??DGE發生率情況??有8篇文獻報道兩組間DGE發生情況，各研究間異質性較小（I2=49%，P=0.06），采用固定效應模型進行合并。結果顯示：組間DGE情況比較，差異無統計學意義（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78），見圖7。

2.3.6??術后出血情況??有2篇文獻報道兩組間腹腔出血情況，各研究間異質性較小（I2=0，P=0.98），采用固定效應模型進行合并。結果顯示：組間腹腔術后出血情況比較，差異無統計學意義（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93），見圖8。

2.3.7??總體感染情況??有6篇文獻報道兩組間總體感染情況，各研究間異質性較小（I2=5%，P=0.39），采用固定效應模型進行分析。結果顯示：組間總體感染情況比較，差異無統計學意義（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09），見圖9。

2.3.8??腹腔感染情況??有6篇文獻報道兩組間腹腔感染情況，各研究間異質性較小（I2=0，P=0.59），采用固定效應模型進行合并。結果顯示：組間腹腔感染比較，差異無統計學意義（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25），見圖10。

2.3.9??肺部感染情況??有2篇文獻報道兩組間肺部感染情況，各研究間異質性較小（I2=0，P=0.96），采用固定效應模型分析，結果顯示：組間肺部感染比較，差異無統計學意義（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36），見圖11。

2.3.10??LOS情況???有6篇文獻報道兩組間LOS關系，各研究間異質性較大（I2=53%，P=0.06），采用隨機效應模型分析，結果顯示：組間LOS比較，差異無統計學意義（MD=?–1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07），見圖12。

2.4??亞組分析

本研究根據管飼方式不同，對納入的8篇文獻進行亞組分析，結果顯示：不同管飼方式可能是術后總體并發癥發生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亞組間異質性因素之一（P<0.05），見表2。

2.5??發表偏移

采用漏斗圖檢測總體并發癥發生率是否存在潛在的發表偏倚。漏斗圖顯示：未存在不對稱現象，表明研究不存在發表偏倚，見圖12。

3??討論

本次分析最終納入8項RCT研究，確保系統評價與Meta分析的可靠性。并發癥是評估PD術后短期療效的重要指標，本研究納入10項指標評價不同營養支持方式的效果。實驗結果提示：兩組在總體并發癥、病死率、胰瘺、膽瘺、DGE、出血、總體感染、腹腔感染、肺部感染等發生率方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），提示PD術后EEN具有一定的安全性和可靠性，但營養支持的最佳方式有待進一步研究證實。

近年來，隨著加速康復外科理念的應用與進展，EEN在消化道手術后的應用得到越來越多的支持[21-22]。但由于PD術式的復雜性和高難度性，外科醫生對PD術后營養支持的選擇仍非常謹慎，最佳營養途徑也頗具爭議。既往觀點認為，EEN可刺激胰腺分泌胰液并對吻合口造成機械損傷，進而增加胰瘺、出血和感染等并發癥的發生風險。現有研究表明，PD術后進行EEN可能是安全的[23]。該術式切除刺激胰液分泌膽囊收縮素所在的十二指腸組織，且在結扎胃十二指腸動脈時分離破壞刺激胰液分泌的大部分自主神經[24-27]。Shen等[28]和Cai等[9]發現，EEN是安全和可耐受的，但在感染和LOS方面并沒有明顯優勢。Buscemi等[13]研究結果發現，EEN在經濟和康復周期方面更有優勢。除單一的EEN或TPN外，Lu等[29]研究發現，EEN與TPN相結合較TPN有更高的DGE和肺部感染發生風險。

本研究分析表明，EEN與其他營養方式在PD術后并發癥發生率方面比較，差異均無統計學意義，表明EEN值得臨床醫生選擇使用。EEN在PD術后的短期并發癥發生率方面并沒有劣勢，且EEN對營養質量要求較低，產生費用少，同時，營養吸收方式更符合生理特性，從這些方面來看，EEN似乎更有優勢。但考慮到不同患者術后出現的DGE、胰瘺及腸內營養不耐受等情況，TPN也可能成為重要的替補營養支持方式。因此，對PD術后康復和治療的最佳營養支持方式需要更進一步研究并加以證實。PD術后最佳營養支持方式不能一概而論，應根據患者圍手術期的營養狀況，考慮患者的個體差異，制訂符合患者個體的最佳營養治療方案。

綜上所述，對PD術后患者而言，EEN可能是安全和可耐受的，且更符合人體正常營養吸收的生理特性。未來仍需要大規模、高質量、多中心的試驗來探討PD術后早期腸內營養治療效果，并對早期腸內營養和腸屏障功能的作用機制進一步研究。

[參考文獻][1] S?NCHEZ-VEL?ZQUEZ?P，?MULLER?X，?MALLEO?G，?et?al.?Benchmarks?in?pancreatic?surgery：?A?novel?tool?for?unbiased?outcome?comparisons[J].?Ann?Surg，?2019，?270（2）：?211–218.

[8] MAZAKI?T，?EBISAWA?K.?Enteral?versus?parenteral?nutrition?after?gastrointestinal?surgery：?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?controlled?trials?in?the?English?literature[J].?J?Gastrointest?Surg，?2008，?12（4）：?739–755.

[15] PERINEL?J，?MARIETTE?C，?DOUSSET?B，?et?al.?Early?enteral?versus?total?parenteral?nutrition?in?patients?undergoing?pancreaticoduodenectomy：?A?randomized?multicenter?controlled?trial?（Nutri-DPC）[J].?Ann?Surg，?2016，?264（5）：?731–737.

[22] HAN?H，?PAN?M，?TAO?Y，?et?al.?Early?enteral?nutrition?is?associated?with?faster?post-esophagectomy?recovery?in?chinese?esophageal?cancer?patients：?A?retrospective?cohort?study[J].?Nutr?Cancer，?2018，?70（2）：?221–228.