卒中后認知功能障礙生物標志物研究進展

李可心 王眾 林瑜輝 吳晉

卒中后認知功能障礙(post stroke cognitive impairment,PSCI)是指在卒中事件后出現并持續到6個月時仍存在的以認知損害為特征的臨床綜合征[1]。該定義強調了繼發于卒中這一事件后和持續6個月這兩個特點。隨著時間的推移,PSCI會持續不斷惡化,因此,早期識別、診斷進而及早干預,使病人獲得更好的預后顯得尤為重要[2-3]。

目前對PSCI的篩查及診斷主要依靠神經心理學量表,如MMSE、MoCA、老年認知功能減退知情者問卷 (Information Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly,IQCODE)、臨床癡呆評定量表 (Clinical Dementia Rating scale,CDR)等。但是,運用神經心理學量表診斷PSCI依賴于評估醫師的主觀性,且易受病人年齡和教育水平的影響。因此,PSCI的客觀生物標志物研究具有重要意義。近年有研究表明,PSCI病人循環血液、尿液和腦脊液中部分生物標志物水平與非PSCI病人相比有顯著變化,本文就PSCI的生物標志物研究進展進行綜述。

1 代謝指標

1.1 膽固醇 膽固醇是維持哺乳動物細胞結構和功能的一類脂質分子,主要包括TC、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、LDL、HDL,它是細胞膜的重要組成部分并調節其流動性和通透性,在膜運輸、跨膜信號傳遞和細胞增殖中發揮作用[4-5]。新近一項研究表明,外周血中較高水平的LDL和較低水平的HDL與PSCI獨立相關[6]。膽固醇驅動的炎癥可能通過影響髓鞘再生進一步影響神經可塑性[7]。因此,膽固醇是PSCI的潛在生物標志物,但是具體機制以及何種膽固醇亞成分在PSCI中起重要作用仍需要進一步研究。

1.2 Hcy Hcy是人體內一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝循環過程的中間產物,并參與甲基化過程[8]。Hcy水平升高被證實是腦卒中獨立危險因素,卒中可導致認知功能障礙,Hcy可能與PSCI相關。一項前瞻性研究表明,缺血性卒中急性期Hcy水平升高與卒中后認知功能下降獨立相關(OR=2.057,95%CI:1.133～3.735)[9]。另一項研究證實,急性缺血性卒中病人經DL-3-正丁基苯酞治療1個月,癥狀明顯改善,血清Hcy水平顯著低于對照組(P<0.05)[10]。而且在PSCI病人中,血清高Hcy水平病人比低水平病人有更顯著的皮質和海馬萎縮[9]。因此,Hcy水平可能是PSCI的一個潛在生物標志物,了解其與PSCI預后的相關性具有重要臨床價值。

1.3 微小RNA(microRNA,miRNA) miRNA是一類非編碼單鏈小RNA,其通過與目標mRNA結合調節蛋白質穩態[11]。多項研究表明,血清miRNA水平與PSCI的預后相關。與卒中后無認知功能障礙的病人相比,PSCI病人miR-let-7i的表達上調(P<0.001),且與MoCA評分呈負相關(r=-0.643,P<0.001)[12]。另一項研究表明,PSCI病人血清中miR-132表達顯著上調(P<0.001),且與MoCA評分呈負相關(r=-0.849,P<0.001)[13]。這些結果表明,miRNA可以作為診斷PSCI的潛在生物標志物。

2 炎癥及免疫相關指標

2.1 IL IL是一種參與信息傳遞和免疫調節的多功能細胞因子,包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18等,其介導的炎癥反應參與了PSCI的發生發展過程[14]。在中樞神經系統,細胞因子水平通常較低,但是如果發生炎癥損傷,細胞因子含量會顯著升高[15]。新近的研究表明, PSCI模型小鼠的海馬及皮質內的IL-1β和IL-18水平顯著升高[16]。同樣,PSCI病人血清IL-6及腦脊液IL-1β、IL-10水平明顯高于卒中后認知功能正常病人[17-18]。另一項前瞻性研究表明,缺血性卒中病人血清IL-8水平升高與基線認知功能障礙有關,而血清IL-12水平升高與隨后的認知功能下降相關[19]。這些結果提示,IL可以作為診斷PSCI的潛在生物標志物。

2.2 CRP CRP是一種由肝臟合成的血漿蛋白,其血漿濃度在組織損傷及感染后顯著升高[20]。研究表明,CRP水平升高與廣泛的腦功能障礙相關,其中與一般智力能力、抽象推理能力最為相關(β=-0.20,P=0.04)[21]。缺血性卒中病人認知轉歸不良與較高的CRP水平相關(β=0.441,P<0.001),病人入院時血清CRP臨界值為3.035 mg/dL,預測不良認知結局的敏感度為75.6%,特異度為83.3%[22]。CRP水平與執行功能和處理速度的綜合評分呈負相關[23],并且預示著較差的記憶表現[24]。以上結果提示CRP可能是PSCI的生物標志物。

2.3 喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)與犬尿氨酸(kynurenine acid,KYNA)比值 QUIN和KYNA是色氨酸途徑中的代謝產物。QUIN是一種具有神經毒性的NMDA受體激動劑,主要由活化的小膠質細胞或巨噬細胞產生[25]。KYNA是一種NMDA受體拮抗劑,主要由星形膠質細胞產生,具有一定的神經保護作用[26]。新近研究表明,相比于卒中后認知功能正常人群,PSCI病人血清中QUIN/KYNA比值更高(P<0.001)[27]。因此,血清QUIN/KYNA有可能成為新的PSCI生物標志物。

2.4 吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO) IDO是一種存在于多種免疫細胞中的酶,能夠催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑降解以及抑制效應T細胞免疫活性和激活調節性T細胞[28]。當機體內炎癥發生時,促炎細胞因子激活IDO,導致色氨酸消耗和KYNA產生,外周血KYNA/色氨酸(K/T)比值升高,其可作為衡量IDO活性的臨床指標。在ROC曲線中,K/T比值為78.3μmol/mmol時,其預測sMMSE評分≤24分的靈敏度為67%,特異度為86%,AUC為0.73[29]。因此,K/T比值可能是臨床上重要的生物標志物。

3 氧化損傷指標

3.1 8-羥基-2脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG) 8-OHdG是目前國際公認的DNA氧化損傷生物標志物[30]。研究表明,氧化應激與認知功能障礙相關[21],輕度認知功能障礙的病人血清8-OHdG水平升高。新近研究表明,在卒中發生1個月后,血清高水平8-OHdG與PSCI獨立相關[31]。8-OHdG可能作為PSCI的潛在生物標志物。

3.2 丙二醛(malondialdehyde,MDA) MDA是脂質過氧化過程中致突變性最強的產物,是反映氧化應激的指標之一,參與缺血再灌注損傷及神經退行性病變的過程[32]。研究表明,急性缺血性卒中病人MDA水平顯著高于健康個體,且與MMSE評分呈負相關(r=-0.40,P<0.01)[33]。另一項研究表明,MDA與PSCI獨立相關。根據ROC曲線分析,MDA預測PSCI的AUC為0.793(95%CI:0.731～0.856,P<0.001),MDA的最佳臨界值為2.59 nmol/L,敏感度為83.2%,特異度為62.0%[31]。并且在經過治療后認知功能明顯改善的PSCI病人與對照組相比,其血清MAD水平明顯降低(P<0.05)[34]。因此,MDA能夠作為PSCI的潛在生物標志物。

3.3 超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) SOD是一種內源性抗氧化酶,其通過中和細胞中的超氧陰離子自由基,在減少氧化應激方面發揮重要作用[35]。SOD缺乏與多種神經退行性疾病相關[36]。在早期PSCI病人中,血清SOD水平與MMSE、MoCA均呈正相關(r=0.19、0.20,P<0.01);經過3個月隨訪后,PSCI病人認知功能評分(MMSE、MoCA)與SOD水平同樣呈正相關。在多變量分析中,SOD被確定為促進卒中后認知功能恢復的保護因素(OR=1.04,95%CI:1.01～1.08,P<0.01)[37]。

4 結語

綜上所述,利用生物標志物預測和協助診斷PSCI已經成為可能,根據現有研究可將其分為代謝生物標志物、炎癥生物標志物、氧化損傷生物標志物等,在血液、尿液和腦脊液中,這些生物標志物水平的變化與卒中后認知功能下降相關。然而,目前仍缺乏大規模的臨床研究來進一步檢驗現有的結果。此外,采用單一指標進行研究具有局限性,根據PSCI的機制聯合多個生物標志物綜合評價可能更具有應用價值。

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