依諾肝素在膝關節置換術后下肢深靜脈血栓形成預防中的應用

王迪，朱任嘉，劉如俊，聶新盼，杜濱

南陽市骨科醫院，河南 南陽 473000

膝骨關節炎為慢性關節疾病，膝關節炎癥往往進展緩慢，隨著時間推移逐漸出現膝關節畸形，影響患者正常活動［1］。膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）可解除膝關節疼痛，提高膝關節功能，糾正膝關節畸形，恢復下肢負重及行走功能，然而由于手術創傷、應激及臥床制動等原因，極易誘發下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）［2-3］。華法林為口服抗凝藥物，能抑制維生素K 依賴的凝血因子合成，改變血液高凝狀態，預防血栓形成［4］。依諾肝素屬抗凝藥物，通過抑制抗凝血酶活性，起到抗栓作用［5］。本研究對膝骨關節炎合并膝外翻畸形患者TKA 后早期預防性應用依諾肝素，觀察其對患者LEDVT 的防治作用及凝血功能的影響，為臨床干預提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月至2022 年3 月于南陽市骨科醫院行TKA 的膝骨關節炎合并膝外翻畸形患者108例為研究對象，采用隨機數字表法分為A 組（n=54）和B 組（n=54）。兩組基線資料［性別、年齡、體質量指數（BMI）、患病部位、膝外翻畸形Krackow分型］均衡可比（P>0.05）。見表1。本研究經南陽市骨科醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組基線資料對比

膝骨關節炎合并膝外翻畸形診斷標準：近1個月內膝關節反復疼痛；年齡≥40 歲；負重位或站立X 線顯示膝關節間隙變窄，囊性變和軟骨下硬化，關節緣骨贅形成；晨僵≤30 min；白細胞<2×106/L。

納入標準：X 線片顯示外側間室伴有關節炎表現；負重位下肢全長X 線片顯示膝關節外翻畸形；Keblish 分類膝外翻角10～30°；首次TKA 者；Krackow分型I～Ⅱ級；患者知曉本研究并簽署同意書。

排除標準：非膝關節退行性病變者；伴脛骨半脫位者；BMI>28 kg/m2者；除外側間室伴有其他間室關節炎表現者；伴有嚴重內科疾病者；合并惡性腫瘤者；既往存在LEDVT 史者。

LEDVT 診斷標準：患肢局部疼痛、酸脹感；雙下肢壓痛明顯，不對稱腫大。

1.2 方法

A 組予依諾肝素鈉注射液（Sanofi-aventis France，注冊證號H20170270，規格：0.6 mL∶6 000 AXaIU），于臍旁2 cm 部位皮下注射1 mL 依諾肝素，2 次/天，持續治療7 d。B 組予華法林（Orion Corporation，國藥準字HJ20171095，規格：3 mg），術后第1 天口服2.5 mg，第2 天增至7.5 mg，持續治療7 d。

1.3 觀察指標

兩組均在治療7 d 后評估。

（1）比較兩組LEDVT 發生率。（2）比較兩組下肢靜脈血流速度，包括腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈。以彩色多普勒超聲（深圳市貝斯曼精密儀器有限公司，型號：BV-520）測定腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度。（3）比較兩組凝血功能，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）。取兩組5 mL 空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，置于低溫環境待檢。以全自動血凝分析儀（日本Sysmex，型號：CA-7000）測定PT、APTT、FIB。（4）比較兩組纖溶系統，包括D-二聚體（D-D）、纖維蛋白降解產物（FDP）。取上述血清標本，以免疫比濁法測定FDP、D-D。（5）比較兩組不良反應發生率，包括頭痛、出血、皮下瘀斑等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 LEDVT 發生率

A 組LEDVT發生率5.56%低于B組18.52%（P<0.05）。見表2。

表2 兩組LEDVT發生率比較［例（%）］

2.2 下肢靜脈血流速度

治療后，兩組腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度快于治療前（P<0.05）；與B 組相比，A 組腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度更快（P<0.05）。見表3。

表3 兩組下肢靜脈血流速度比較（） cm/s

表3 兩組下肢靜脈血流速度比較（） cm/s

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 凝血功能

治療后，兩組PT、APTT、TT 長于治療前，FIB 低于治療前（P<0.05）；與B 組相比，A 組PT、APTT、TT 更長，FIB 更低（P<0.05）。見表4。

表4 兩組凝血功能指標對比（）

表4 兩組凝血功能指標對比（）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

2.4 纖溶系統

治療后，兩組FDP、D-D 低于治療前（P<0.05）；A 組FDP、D-D 低于B 組（P<0.05）。見表5。

表5 兩組纖溶系統指標對比（） mg/L

表5 兩組纖溶系統指標對比（） mg/L

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

2.5 不良反應

治療期間，A 組不良反應發生率5.56%與B 組9.26%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較［例（%）］

3 討論

LEDVT 是TKA 常見嚴重并發癥，因長期臥床、肢體制動及手術創傷后血流瘀滯，致使凝血功能和靜脈瓣異常，在深靜脈腔內血壓發生異常凝結，堵塞靜脈血管管腔，導致靜脈回流障礙，形成以患肢腫脹、疼痛為主的血栓，嚴重者可危及患者生命［6-7］。因此，如何防治術后LEDVT 發生極為重要。

有研究［8］表明，TKA 后LEDVT 發生率高達40%，藥物是預防血栓形成的主要方式。華法林屬香豆素抗凝劑，可抑制體內維生素K 活性，造成肝臟細胞不能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、VX 及X，從而發揮抗凝作用，并能限制已有血栓的進一步擴大和延展［9］。依諾肝素為Xa 因子抑制劑，具有顯著的抗Xa 因子、抗Ⅱa 因子雙重作用，主要通過抑制凝血酶生成而產生抗凝效果，還可溶解血栓，在臨床中廣泛應用［10］。本研究結果顯示，A 組LEDVT 發生率低于B 組，與Cai 等［11］研究結果一致。提示依諾肝素在預防LEDVT 方面更具有積極意義。分析認為：依諾肝素通過抑制Xa 因子、抗IIa 因子，能夠持續抗血栓形成，還能對凝血酶原活性進行競爭性抑制作用，有效預防術后LEDVT發生。此外，術后因切口疼痛或其他原因需臥床休息，下肢肌肉處于松弛狀態，致使血液滯緩，也可誘發LEDVT。本研究顯示，注射依諾肝素后患者腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流明顯速度加快，可能與依諾肝素能抑制血液有形成分聚集，間接加速其溶解過程有關［12］。

LEDVT 是多種因素共同作用的結果，有研究稱，凝血-纖溶系統失衡極大提升了LEDVT 發生風險。TKA 后機體凝血功能紊亂為誘發LEDVT 的主要因素。生理狀態下體內凝血-纖溶系統處于動態平衡，手術會損傷血管內皮細胞，增加血液黏滯性，引起FIB、FDP 過度表達，從而激活體內凝血酶，致使LEDVT 發生［13-14］。FIB 是由肝細胞合成和分泌的一種糖蛋白，是參與凝血和止血過程中的重要蛋白纖維蛋白，在臨床中被認為是疾病狀態的標志物［15］。FDP 是纖溶系統活動性的指標。本研究顯示，經治療后兩組凝血功能、纖溶系統指標整體水平均趨于正常，說明二者皆可消除血液凝結狀態，糾正凝血-纖溶系統失衡。但A 組PT、APTT、TT 長于B 組，FDP、D-D、FIB 低于B 組（P<0.05），推測原因：華法林對已經形成的血栓無作用，而依諾肝素既能通過作用于抗凝血酶Ⅲ，以提高抗凝血酶Ⅲ活性，發揮抗凝作用，還能促進內皮細胞合成，降解已形成的血栓，穩定凝血功能。

綜上所述，依諾肝素能有效預防膝骨關節炎合并膝外翻畸形患者TKA 后LEDVT 發生，并能加快下肢血液流動速度，使體內凝血-纖溶系統處于動態平衡。