系統性紅斑狼瘡合并TMA一例

吳佳瑾，任潔

暨南大學附屬第一醫院風濕免疫科，廣東 廣州 510000

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性疾病，腎臟是最常累及的器官之一，約50%的SLE 患者出現腎臟受累[1]。狼瘡腎炎(LN)是SLE患者死亡的主要危險因素，部分患者會進展為終末期腎病。在腎活檢中，LN 除累及腎小球外，也可合并血管病變，并對預后有重要影響，其中合并血栓性微血管病變(TMA)較為罕見且臨床癥狀嚴重，腎臟預后差，病死率較高[2]。現對本科收治的一例“狼瘡腎炎Ⅳ+V型伴TMA腎損傷”的患者進行臨床表現、病因、治療等方面的分析并文獻復習，有助于今后對該疾病的診治。

1 病例簡介

陳某，女，26歲，因“反復多關節腫痛12年，面部浮腫1 周”于2021 年5 月5 日入院。患者12 年前出現多關節腫痛，主要累及雙手近端指間關節及雙側跖趾關節，伴發熱，熱峰40℃，外院診治后(具體不詳)未好轉，遂至我院就診。查血常規：血紅蛋白74 g/L，血小板207×109/L，白細胞8.7×109/L；生化：白蛋白28.9 g/L，肌酐47 μmol/L，尿素3.03 mmol/L，胱抑素1.53 mg/L，尿酸247 μmol/L，乳酸脫氫酶662 U/L，甘油三酯3.48 mmol/L；紅細胞沉降率84 mm/h，超敏C反應蛋白0.27 mg/L，補體C3 335 mg/L，補體C4 51.9 mg/L，免疫球蛋白ⅠgG 21.7g/L；自身抗體檢測：抗核抗體(具體類型及滴度不詳)、抗雙鏈DNA 抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗SM 抗體、抗U1RNP2 均陽性；尿常規未見異常。診斷為“系統性紅斑狼瘡，狼瘡血液系統損害，中度貧血”，予“甲強龍40 mg”靜脈沖擊共3 d。此后患者不規律返院行環磷酰胺(CTX)治療。2018 年7月7日至2019年5月6日期間，CTX累積劑量8.4 g，查血肌酐波動于86～152 μmol/L，美卓樂減量至4 mg/d，紛樂200 mg bid 維持治療。此次患者因“面部浮腫1 周”入院，查體：體溫36.3℃，脈搏113 次/min，呼吸20 次/min，血壓165/106 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神可，面部浮腫，心肺腹部查體未見異常，四肢無水腫。查血常規：血紅蛋白54 g/L，血小板121×109/L，白細胞6.54×109/L；生化：白蛋白37.1 g/L，肌酐605 μmol/L，尿素17.53 mmol/L，胱抑素C 3.46 mg/L；紅細胞沉降率40 mm/h，超敏C反應蛋白5.04 mg/L，補體C3 768 mg/L，循環免疫復合物濁度180；抗核抗體(核顆粒型，滴度1∶1 000)、抗U1RNP抗體、抗Ro-52抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體均陽性(+)；尿常規：尿蛋白、潛血、管型、尿白細胞均陽性(+)；24 h 尿蛋白定量1.82 g；N-前B 型鈉尿肽13 690 pg/mL；抗磷脂抗體陰性；Coombs 試驗陰性。診斷為“系統性紅斑狼瘡，狼瘡腎炎，CKD5期，腎性貧血，腎性高血壓”。入院后患者血紅蛋白、血小板進行性下降(血紅蛋白40 g/L，血小板81×109/L)，SLEDAⅠ-2000 評分19 分，重度活動。2021 年5 月9 日行腎臟穿刺活檢，病理示彌漫球性增生和硬化性狼瘡性腎炎伴膜性狼瘡性腎炎，Ⅳ-G(A/C)+V，伴TMA 腎損傷。參照NⅠH 評分，活動性評分：12 分(12/24)，慢性評分：9 分(9/12)(圖1～圖3)。后完善ADAMTS13 活性及抗體檢測陰性，各種病毒抗體檢測(包括細小病毒B19、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB 病毒等)均為陰性，外周血紅細胞碎片檢測陰性。治療上予血液透析聯合雙重血漿置換共5 次；“甲強龍500 mg”靜脈沖擊共3 d，后續美卓樂40 mg qd 口服；“環磷酰胺0.6 g”靜脈滴注共2 d；后“貝利尤單抗480 mg”靜脈滴注1 d；余輸注紅細胞、ACEⅠ降壓、保護胃黏膜、護腎等對癥支持治療；治療后復查血肌酐436 μmol/L，血紅蛋白58 g/L 及血小板164×109/L，患者癥狀好轉出院。2021年7月1日患者返院，查血紅蛋白83 g/L，血小板177×109/L；肌酐334.7 μmol/L，尿素14.49 mmol/L，胱抑素3.27 mg/L，白蛋白32 g/L；補體C3 506.91 mg/L；24 h 尿蛋白定量0.95 g；N-前B 型鈉尿肽1 304 pg/mL；紅細胞沉降率、超敏C反應蛋白陰性(-)；抗核抗體陽性(+)(核顆粒型，滴度1∶320)，抗U1RNP抗體陽性(+)，抗Ro-52抗體陰性(-)，抗SSA 抗體陽性(+)，抗SSB 抗體陽性(+)；予“環磷酰胺1.2 g+倍力滕480 mg”靜脈滴注治療。2021 年8月、9 月患者分別返院治療，查血紅蛋白維持在70～80 g/L左右，肌酐波動在330 μmol/L 左右，囑其繼續定期返院復查。

圖1 光鏡Figure 1 Light microscopy

圖2 免疫熒光：可見多種免疫復合物于腎小球呈彌漫、球性、毛細血管襻及系膜區，融合性團塊樣沉積(×40)Figure 2 Immunofluorescence:multiple immune complexes are seen in the glomerulus in diffuse,globular,capillary loops,and thylakoid areas with fused mass-like deposits(×40)

圖3 電鏡(×100 000)Figure 3 Electron microscopy(×100 000)

2 討論

患者青年女性，早年確診為SLE，長期服用激素及不規律應用免疫抑制劑治療。隨著病程進展，出現狼瘡腎炎；近期急性加重，表現為肌酐、尿素急劇增高，血壓明顯升高，血紅蛋白、血小板進行性下降；腎病理診斷為Ⅳ-G(A/C)+V，伴TMA 腎損傷。TMA 是一種病理性診斷，主要病理特征為血小板聚集、微血管內血栓形成導致官腔狹窄或閉塞，最終引起終末器官的缺血或梗死，是臨床表現以微血管病性溶血性貧血、血小板減少及各種臟器損傷為特征的一種異質性疾病[3]。TMA 主要包括血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)和溶血性尿毒綜合征(haemolytic uremic syndrome，HUS)，以及藥物誘發的TMA、病毒感染導致的TMA、抗磷脂抗體綜合征相關的TMA、妊娠相關的TMA、惡性高血壓所致的TMA、硬皮病腎危象繼發的TMA，維生素B12代謝異常所致的TMA較少見，一般發生于嬰幼兒[4]。由于SLE 患者往往也表現為貧血、血小板下降、腎功能異常，當其合并TMA時會對診斷造成困難，因此對此類患者行腎臟活檢很有必要。該患者近期腎功能急劇惡化，血紅蛋白、血小板明顯降低，而Coombs 試驗陰性，血清膽紅素水平正常，排除了繼發性自身免疫性溶血性貧血。此外，該患者乳酸脫氫酶升高、抗Ro-52 抗體陽性(+)，有研究認為乳酸脫氫酶升高、血小板降低是TMA的危險因素[5]，還有研究發現在狼瘡腎炎患者中淋巴細胞減少和抗Ro抗體陽性提示單純腎臟受累的TMA[6]。

不同病因導致的TMA 其治療原則亦不相同。對于LN 合并TMA 腎損傷患者，可根據以下流程查找TMA 病因：首先進行ADAMTS13 活性及其相關抗體測定，若ADAMTS13活性＜10%或存在相應的抗體，即可診斷SLE-TTP。該患者ADAMTS13 活性45.99%、ADAMTS13 活性抑制性抗體陰性，排除TTP 造成的TMA。研究表明SLE 繼發TTP 神經系統損害更為明顯，腎臟損害較少見[7]，與該病例符合。當ADAMTS13活性正常時，可行抗磷脂抗體測定，若陽性可考慮為SLE 繼發的抗磷脂抗體綜合征引發的TMA 腎損害。該患者多次檢測抗磷脂抗體譜均陰性。長期使用鈣調蛋白酶抑制劑(如環孢素、他克莫司)會誘發TMA，該患者未服用上述藥物，排除藥物引起的TMA。該患者各項病原學(肺炎鏈球菌、呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、EB 病毒等)檢測均陰性，排除病毒、細菌引起的TMA。

HUS是一種以微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎損傷為特征的微血管病[8]，分為經典型和非典型溶血尿毒綜合征(atypical haemolytic uremic syndrome，aHUS)。該例患者糞便志賀毒素及志賀菌病原學檢測陰性，排除志賀菌引起的經典型HUS，且志賀菌引起的TMA 在兒童多見。aHUS 與補體替代途徑的異常激活有關[3]。根據病因aHUS 又分為遺傳性和獲得性，遺傳性包括補體因子H (complement factor H，CFH)、膜輔蛋白(membrane cofactor protein，MCP)、C3、C3 轉化酶等基因突變引起，獲得性指抗CFH 抗體的產生。在獲得性aHUS 患者中，抗CFH 抗體導致CFH無法與C3b結合，血管內皮細胞的C3b過多沉積，進而激活補體系統造成內皮細胞的損傷及血栓形成。此外CFH 作用的主要器官是腎臟[9]，腎臟損傷為aHUS 的常見表現。由于檢測條件的限制，未對該患者進行相關基因及抗體檢測。

文獻報道狼瘡合并TMA，近一半患者予以激素沖擊聯合血漿置換及免疫抑制劑治療，1/3的患者應用激素沖擊聯合血漿置換治療[10]。有研究發現雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)聯合免疫抑制劑治療伴有TMA 的LN 患者能迅速降低疾病活動，改善血管內皮功能，臨床緩解率和遠期腎臟存活率較高[11]。但對明確診斷為TTP 的患者采用DFPP治療的效果可能不如單膜血漿置換(plasma exchange，PE)[12]。亦有研究表明激素沖擊+環磷酰胺+血漿置換治療對于LN 伴TMA 患者可取得較好的生存率[13]。對于aHUS 患者，可在急性期補充血漿，使用免疫抑制劑及血漿置換減少自身抗體的產生，補體抑制劑治療有效(如依庫珠單抗)，但價格昂貴，治療時間長[14]。對于復發、難治性TMA患者，在激素聯合血漿置換的基礎上，還可嘗試使用利妥昔單抗治療[15]。也有部分SLE 并發TMA 患者找不到明確的病因，北大附一醫院曾對36 例經腎臟穿刺活檢確診為TMA 的患者進行病因排查，其中29 例患者并沒有找到明確病因[16]，對于此類患者應積極控制原發病、抗補體及血漿置換治療。

綜上，在臨床上對于SLE 患者出現進行性貧血、血小板減少、短期內腎功能惡化，應當警惕是否合并TMA的發生，積極完善腎活檢，尋找病因；同時應積極采用激素沖擊聯合血漿置換、免疫抑制劑治療。本例患者采用激素沖擊聯合血漿置換、CTX聯合貝利尤單抗免疫抑制治療，取得較好效果。