高齡胰島素自身免疫綜合征一例

韓利民，左銀春，劉嬌，胡蕖

重慶市長壽區人民醫院內分泌內科1、檢驗科2，重慶 401220

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，ⅠAS)是低血糖癥的罕見病因之一，其特征是由于血清中存在高濃度胰島素自身抗體(insulin autoantibodies，ⅠAA)而引起的自發性高胰島素性低血糖。在采用口服藥物或胰島素治療的2 型糖尿病患者中，低血糖的病因常被認為是藥物性低血糖引起，故ⅠAS 在臨床中容易被忽視，尤其是高齡患者。近年來，ⅠAS的發生率較前增加，多項研究表明其主要與基因易感性、使用含巰基類藥物或外源性胰島素密切相關，但高齡ⅠAS 高齡鮮有報道。因此，本文就我院1 例高齡ⅠAS 患者的診療過程進行病例分享，旨在進一步提高醫護人員對該病的認識。

1 病例簡介

患者，男性，82 歲，因“口干、多飲20 年，血糖控制欠佳半年”于2021 年7 月8 日入院。20 年前患者發現血糖升高，最初口服二甲雙胍、格列齊特等藥物降糖，于2年前因血糖控制欠佳開始使用胰島素[優泌樂50，精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(50R)]降糖至今，血糖未規律監測。近半年來，患者自訴夜間偶出現心慌、乏力，無大汗，進食后可好轉，未重視?；颊呒韧懈哐獕翰∈罚L期口服“阿利沙坦酯片”，血壓控制可；有闌尾炎、前列腺手術史，余無特殊。個人史：無煙酒不良嗜好。體格檢查：體溫(T)36.4℃，脈搏(P)90 次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)125/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質量指數(BMⅠ)18.82 kg/m2，腰圍76 cm；神志清楚，查體合作；甲狀腺陰性；心率90 次/min，律齊，各瓣膜未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，右下腹可見陳舊性手術瘢痕，無壓痛、反跳痛；雙側足背動脈搏動有力，雙側觸覺、震動覺大致正常。輔助檢查：入院隨機指血糖20.8 mmol/L，尿常規：葡萄糖(4+)、酮體(-)，糖化血紅蛋白9.7%，腎功：尿素氮10.9 mmol/L，光抑素C 1.28 mg/L，內生肌酐清除率56 mL/min；血常規、血氣分析、大便常規+隱性、凝血試驗、電解質、肝功、血脂、心肌酶譜、甲功、BNP、尿微量白蛋白未見明顯異常；眼底照相：雙側眼底未見明顯出血點及滲出，肌電圖：周圍神經損害，心電圖、骨密度、四肢血流圖、心臟彩超、肝膽胰脾腎彩超未見明顯異常。

結合病史及以上輔助檢查結果，患者診斷“2型糖尿病合并周圍神經病變、高血壓”明確，因此入院后采用胰島素持續皮下泵降糖，同時予以硫辛酸抗氧化、甲鈷胺營養神經，阿利沙坦酯片降壓治療。住院期間患者于凌晨及餐前反復出現心慌、乏力，監測指血糖波動在2.4～3.8 mmol/L，將胰島素減量后并未見明顯好轉，低血糖仍間斷發作。因患者低血糖病因不明確，故待低血糖發作時檢測靜脈血糖2.75 mmol/L，胰島素612.78 pmol/L，C 肽0.41 ng/mL，糖尿病相關抗體ⅠAA為47.5 COⅠ(0～1)，谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素細胞抗體均為陰性，皮質醇為17.16 μg/dL(4.26～24.85 μg/dL)，促腎上腺皮質醇激素為64.77 pg/mL(7.2～63.4 pg/mL)，人生長激素為2.05 ng/mL(0.003～0.971 ng/mL)；同時進一步完善CEA、CA199、AFP均陰性，胸腹部CT未見明顯異常，胰島素釋放試驗、C肽釋放試驗結果見表1。

表1 患者的OGTT、胰島素釋放試驗和C肽釋放試驗結果Table 1 Results of OGTT, insulin release test, and C- peptide release test of a patient

上述輔助檢查結果表明患者低血糖發作時，其內源性C肽水平并不高，但體內胰島素水平明顯升高，胰島素及C肽釋放試驗結果也提示類似結果，胰島素和C肽水平呈現典型的“分離現象”。結合患者ⅠAA呈強陽性，故診斷為ⅠAS?；颊咴谠\斷ⅠAS明確后，治療上立即停用胰島素和含巰基類藥物(硫辛酸)，采用阿卡波糖片、二甲雙胍緩釋片聯合降糖，同時調整患者飲食結構，包括少食多餐，減少碳水化合物進食量。經上述處理后患者未再發作低血糖，1 個月后隨訪復查ⅠAA 為23.4 COⅠ(0～1)，較前下降近50%，半年后再次復查ⅠAA已轉陰。

2 討論

ⅠAS由日本學者Yukimasa Hirata及其同事在1970年首次提出并描述，其全球發病率小于1/100 000，已被認為是繼胰島素瘤和胰腺外腫瘤之后引起低血糖的第三大病因[1-2]。盡管目前ⅠAS 的病因尚未完全清楚，但多項研究證實其首先與遺傳易感性有關。據報道ⅠAS的發生與HLA-DR4等位基因密切相關，其中以DRB1*0406 最常見，其他還包括DRB1*0403 和DRB1*0407[3-5]。此外，胰島素、含巰基類等多種藥物也可誘發ⅠAS 的發生，其相關機制主要與免疫反應激活有關[6]。一項近期的研究表明，容易導致ⅠAS發生的胰島素主要為預混人胰島素、預混胰島素類似物，兩者分別占50.00%和48.61%[7]；而國內多項數據也表明人胰島素或胰島素類似物治療是糖尿病患者發生ⅠAS的常見誘因[8-16]。本例老年患者使用的胰島素為預混胰島素類似物，符合我國人群發病的特點。

臨床上，ⅠAS的主要表現為反復自發性低血糖，在診斷時需與胰島細胞瘤、非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征(noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome，NⅠPHS)、非胰島細胞腫瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia，NⅠCTH)等疾病相鑒別。但因ⅠAS常具有一些自身特點，如低血糖(血糖＜2.8 mmol/L)發作時常伴有高胰島素血癥、低C 肽水平、ⅠAA 陽性，因此本例患者在診斷上并不困難。

治療上，大部分ⅠAS患者可通過去除誘因(如含巰基類藥物、胰島素)、調整飲食結構及藥物即可達到良好的治療效果，但少部分患者需要采用糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換術等方式治療。本例患者為輕型ⅠAS，停用胰島素、硫辛酸，采用阿卡波糖、二甲雙胍緩釋片治療后患者恢復較好，未再發生低血糖。

總之，ⅠAS已成為低血糖患者的常見病因之一，尤其對于曾使用胰島素治療的糖尿病患者，在排外藥物性低血糖后應警惕該病，及時明確病因及處理可有效降低患者的死亡率。