惡性腫瘤患者PD-1治療所致免疫相關不良事件的臨床研究

計佩影，彭健，黃文璐，黃芳華，奚玉鳴，余自成

1.上海市楊浦區控江醫院藥劑科，上海 200090；

2.同濟大學附屬楊浦醫院胃腸外科，上海 200090；

3.同濟大學附屬楊浦醫院藥學部，上海 200090

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ⅠCⅠs)以出色的抗腫瘤效果及安全性著稱，是目前臨床常見的惡性腫瘤免疫治療方法[1-2]。近些年隨著醫療技術的發展，程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)治療的適應證范圍不斷擴展，研究發現其能夠激活機體免疫系統攻擊體內惡性腫瘤細胞，但弊端在于會對機體正常組織細胞和器官造成影響，進而導致免疫相關不良事件的發生[3-4]。PD-1治療作用部位基本囊括全身器官，應用后會導致機體出現諸如免疫相關性心肌炎、肝炎、皮膚反應以及內分泌系統不良反應等[5-6]。若惡性腫瘤患者在PD-1治療期間出現輕度免疫相關不良事件可經嚴密監測前提下繼續使用PD-1 抑制劑進行治療；但若處于中度至重度的免疫相關不良事件則有可能會對患者器官功能造成影響，嚴重影響患者生活質量，若未及時進行干預治療甚至會導致生命健康受到威脅。因此患者在治療期間若出現免疫相關不良事件需及早進行識別干預，確保患者機體安全的情況下最大程度發揮PD-1的治療效果。本研究旨在探討惡性腫瘤患者接受PD-1 治療期間發生的免疫相關不良事件，并分析其與臨床治療效果及預后的關聯性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月至2020年6 月于同濟大學附屬楊浦醫院接受PD-1 單藥或聯合治療的180 例惡性腫瘤患者的臨床資料，根據其是否發生免疫相關不良事件，將其分為發生組99例和未發生組81例。納入標準：(1)患者均確診為惡性腫瘤，且不可行手術治療；(2)于我院接受PD-1 單藥或聯合治療；(3)完全配合隨訪調查，臨床、隨訪資料完整。排除標準：(1)具有免疫治療禁忌證；(2)具有免疫系統疾病；(3)臨床、隨訪資料不完整；(4)出院后不配合隨訪調查。發生組患者中男性70 例，女性29 例；年齡32～86歲，平均(62.24±6.05)歲；腫瘤類型：呼吸道腫瘤34例、消化道腫瘤48例、泌尿系統腫瘤4例、惡性黑色素瘤2例、其他11例；治療方案：單藥治療11例、聯合治療88例。未發生組患者中男性57 例，女性24 例；年齡32～85歲，平均(61.92±6.03)歲；腫瘤類型：呼吸道腫瘤24例、消化道腫瘤38 例、泌尿系統腫瘤2 例、惡性黑色素瘤5 例、其他12 例；治療方案：單藥治療11 例、聯合治療70 例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 22例患者予以PD-1單藥治療，靜脈滴注信迪利單抗注射液[信達生物制藥(蘇州)有限公司，國藥準字S20180016，10 mL：100 mg]3 mg/kg，滴注時間控制在0.5～1 h，3周為一個療程，依據患者實際病情及免疫相關不良事件的發生情況予以調整；158 例患者予以PD-1 聯合治療，靜脈滴注信迪利單抗注射液3 mg/kg，滴注時間控制在0.5～1 h，聯合口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，12 mg×7粒)，1粒/(次·d)，3周為一個療程，依據患者實際病情及免疫相關不良事件的發生情況予以調整。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)記錄發生組患者PD-1治療期間發生的免疫相關不良事件，依據常見不良反應事件評價標準CTCAE 5.0 版將其分為1～5 級；(2)比較兩組患者的臨床治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)及病情進展(PD)，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%；(3)比較兩組患者的預后情況，包括無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及2年生存率。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發生組患者PD-1治療期間發生的免疫相關不良事件 發生組患者PD-1治療期間共發生138次免疫相關不良事件，其中17例患者發生20次等級≥3級的免疫相關不良事件；免疫相關不良事件發生率排前3位者分別為反應性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)、甲狀腺功能減退、皮疹/白癜風；等級≥3級的免疫相關不良事件發生率排前2位的分別為肝炎、心肌炎，見表1。

表1 發生組患者PD-1治療期間發生的免疫相關不良事件[例(%)]Table 1 Immune-related adverse events during PD-1 treatment in patients in occurrence group[n(%)]

2.2 兩組患者的臨床治療效果比較 發生組患者的ORR 及DCR 明顯高于未發生組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床治療效果比較[例(%)]Table 2 Comparison of clinical treatment effect between the two groups[n(%)]

2.3 兩組患者的預后比較 發生組患者的PFS、OS 明顯長于未發生組，2 年生存率明顯高于未發生組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的預后比較[±s，例(%)]Table 3 Comparison of prognosis between the two groups[±s,n(%)]

表3 兩組患者的預后比較[±s，例(%)]Table 3 Comparison of prognosis between the two groups[±s,n(%)]

組別發生組未發生組t/χ2值P值例數99 81 PFS(月)10.53±1.12 4.19±0.52 50.108 0.001 OS(月)19.72±2.15 8.36±0.95 47.238 0.001 2年生存率40(40.40)13(16.05)12.720 0.001

3 討論

近些年，隨著醫療技術的發展與進步，免疫治療在腫瘤患者治療中的應用也越來越廣泛。PD-1 抑制劑是阻斷PD-1 的一種新型藥物，能夠激活機體免疫系統來抗擊腫瘤，可用于癌癥患者的治療。在人體免疫系統或腫瘤微環境當中，應用PD-1 抑制劑能夠有效阻斷PD-1 與PD-L1 之間的相互關聯，起到解除免疫系統抑制狀態的作用，進而誘導抗腫瘤免疫反應[7]。近年來，因PD-1獨特的作用機制及免疫相關不良事件受到較多關注，PD-1治療存在一定弊端，其不僅作用于抗腫瘤，同時還會對機體正常組織產生影響，導致出現一系列免疫毒性反應，最終導致發生免疫相關不良事件[8]。與化療相比，PD-1治療期間免疫相關不良事件發生率更低，但因其導致的器官特異性免疫相關不良事件，如甲狀腺功能減退、肺炎等發生率卻明顯上升。本研究顯示，免疫相關不良事件發生率排前三的分別為：RCCEP、甲狀腺功能減退、皮疹/白癜風；等級≥3 級的免疫相關不良事件發生率排前二者分別為肝炎、心肌炎。

經生物標志物檢查顯示，腫瘤患者有可能從ⅠCⅠs治療中獲益，針對預測ⅠCⅠs療效標志物的研究多以腫瘤細胞及其微環境方面為主。目前，對于臨床標志物的研究仍不夠全面，考慮到應用PD-1治療過程中所出現的免疫治療相關毒性反應與藥物抗腫瘤療效之間的免疫學機制存在共同之處，近些年的多項回顧性及前瞻性臨床研究多將免疫相關不良事件與PD-1抑制劑療效之間的相關性作為研究重點，目前多數研究認為機體發生免疫相關不良事件可能是反映治療效果和腫瘤患者預后的潛在標志物[9-10]。Freeman-Keller等[11]研究報道顯示，惡性黑色素瘤患者在納武利尤單抗治療期間，發生免疫相關不良事件患者的OS 明顯長于未發生免疫相關不良事件的患者。Eggermont 等[12]研究報道顯示，惡性黑色素瘤患者較長的無復發生存期(RFS)與帕博利珠單抗治療期間發生免疫相關不良事件有明確相關性。Schweizer等[13]研究報道顯示，免疫相關不良事件的發生與非惡性黑色素瘤患者OS的顯著改善有明確相關性，發生免疫相關不良事件患者的OS、PFS 明顯長于未發生免疫相關不良事件的患者。Rogado等[14]研究報道顯示，晚期泛癌種腫瘤患者在接受PD-1 治療期間，發生免疫相關不良事件患者的ORR、PFS 明顯高于和長于未發生免疫相關不良事件的患者，但OS未明顯延長。針對這一情況，機體發生免疫相關不良事件是否準確反映腫瘤對免疫治療的反應并能夠轉變為更佳生存結局仍需更多大樣本數據研究加以證實。本研究回顧性分析于我院接受PD-1單藥或聯合治療的180例惡性腫瘤患者的臨床資料，結果顯示相比未發生免疫相關不良事件的患者，發生免疫相關不良事件患者的ORR、DCR及2年生存率更高，PFS、OS 更長，說明PD-1 治療期間免疫相關不良事件的發生有可能成為預測惡性腫瘤患者臨床治療效果及預后情況的標志物。機體會通過其自身反應性T 細胞、自身抗體和細胞因子的多種途徑發生免疫相關不良事件，這通常被認為是活化T細胞的“旁觀者效應”[15]。具體表現為患者機體經PD-1治療時其體內細胞毒性T淋巴細胞功能的關鍵負向調節因子會被去除，隨即針對腫瘤抗原發生特異性反應，腫瘤細胞于免疫應答效應中出現炎癥反應和死亡，在這一過程中機體其他器官同樣會出現相似炎癥反應，表現為器官功能受損或臨床指標異常[16]。

本研究結果提示，若機體發生免疫相關不良事件，則有可能是提示為更加良好的免疫治療療效及生存獲益，患者發生輕度免疫相關不良事件應當優先考慮為患者繼續進行應用PD-1 抑制劑，從而獲得持久療效，在持續治療過程中應當嚴格管理治療相關的不良事件，確保患者在治療過程中最大程度提高治療效果并獲得更佳生存獲益；若患者經治療免疫相關不良事件≥3 級則需考慮為患者暫緩或永久停用免疫治療藥物。有報道顯示，超過一半的轉移性腎細胞癌患者因免疫相關不良事件而停藥期間，其病情在至少6 個月時間內得到持續控制[17]。因此部分患者因免疫相關不良事件停藥后一段時間內仍會取得病情有效控制，使得PFS 延長；但部分患者治療過程中出現嚴重免疫相關不良事件，不僅治療會中斷或停止，其重要器官如心肝肺等受其影響可能會發生不可逆的功能損害，通常不會獲得OS延長。

本次回顧性研究仍有一定局限性，可能存在臨床資料上的選擇、信息偏倚，沒有被記錄的輕度或短暫的免疫相關不良事件可能會對研究結果產生一定影響；且未深入研究患者不同腫瘤部位及治療藥物類型、劑量所導致的不同免疫相關不良事件發生率；另外對患者的跟蹤隨訪時間有限，沒有準確記錄所有患者的總生存時間。

綜上所述，惡性腫瘤患者接受PD-1治療的效果及安全性較高，PD-1治療期間發生的免疫相關不良事件與臨床治療效果及預后有一定關聯性，發生免疫相關不良事件患者的治療效果及預后情況更好，更利于預后。PD-1治療期間免疫相關不良事件的發生有可能成為預測惡性腫瘤患者臨床治療效果及預后情況的標志物。