槐耳顆粒在肉芽腫性小葉性乳腺炎腫塊期的臨床療效觀察

王雯君 謝小紅

[摘要]?目的?觀察槐耳顆粒治療肉芽腫性小葉性乳腺炎腫塊期的有效性并初步探討其機制。方法?選取2022年1月至2022年9月在浙江省中醫院乳腺門診就診符合腫塊期陽虛痰凝證的肉芽腫性小葉性乳腺炎患者40例，采用隨機數字表法分為對照組（n=20）和試驗組（n=20），對照組采用陽和湯加減治療，試驗組在對照組的基礎上加用槐耳顆粒。觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀體征積分、療效、血清炎癥及免疫指標水平變化情況。結果?治療前，兩組患者一般資料、臨床癥狀體征積分、血清各項炎癥及免疫指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組相比，試驗組總有效率更高，且C反應蛋白、白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、CD4+/CD8+降低程度更大，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后的白細胞、IL-4、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM及補體C3、C4雖有差異，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論?槐耳顆粒治療肉芽腫性小葉性乳腺炎有一定的療效，或許跟其能改善患者自身免疫力，緩解炎癥反應有關。

[關鍵詞]?肉芽腫性小葉性乳腺炎；槐耳顆粒；臨床療效；免疫

[中圖分類號]?R655.8??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.014

Clinical?observation?of?Huaier?granules?in?granulomatous?lobular?mastitis?mass?stage

WANG?Wenjun1，?XIE?Xiaohong2

1.First?Clinical?College?of?Medicine，?Zhejiang?Chinese?Medicine?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.?Department?of?Mammary?Gland，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medicine?University?（Zhejiang?Provincial?Hospital?of?Chinese?Medicine），?Hangzhou?310006，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?effectiveness?of?Huaier?granules?in?the?treatment?of?granulomatous?lobular?mastitis?in?the?mass?stage?and?preliminarily?explore?its?mechanism.?Methods?A?total?of?40?patients?with?granulomatous?lobular?mastitis?who?met?the?inclusion?and?exclusion?criteria?in?mammary?gland?of?Zhejiang?Provincial?Hospital?of?Chinese?Medicine?from?January?2022?to?September?2022?were?selected?and?divided?into?the?control?group?（n=20）?and?the?test?group?（n=20）?according?to?the?random?number?table?method，?the?control?group?were?treated?with?Yanghe?decoction，?and?the?test?group?were?additionally?treated?with?Huaier?granule.?The?scores?of?clinical?symptoms?and?signs，?efficacy，?serum?inflammatory?and?immune?indexes?were?observed?before?and?after?treatment?in?two?groups.?Results?Before?treatment，?there?were?no?statistical?differences?between?the?two?groups?in?terms?of?general?information，?clinical?symptoms?and?signs?scores，?and?various?serum?inflammatory?and?immunological?indicators?（P>0.05）.?After?treatment，?the?test?group?had?a?higher?total?effective?rate?and?lower?levels?of?C?reactive?protein，?interleukin（IL）-2，?IL-6，?and?CD4+/CD8+，?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?white?blood?cell，?IL-4，?immunoglobulin?（Ig）A，?IgG，?IgM，?complement?3?and?complement?4?levels?between?the?two?groups?after?treatment?（P>0.05）.?Conclusion?Huaier?granules?have?certain?curative?effect?on?granulomatous?lobular?mastitis，?which?may?be?related?to?improving?the?patients'?own?immunity?and?alleviating?inflammation.

[Key?words]?Granulomatous?lobular?mastitis;?Huaier?granules;?Clinical?efficacy;?Immunity

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatouos?lobular?mastitis，GLM）是一種以乳腺小葉為中心，以非干酪樣壞死性肉芽腫為主要病理特征的非特異性慢性炎癥性疾病。通常表現為乳房疼痛性腫塊，進展迅速，膿成后形成復雜性竇道，潰后經久不愈，臨床上部分患者可伴關節炎、肢體結節性紅斑等乳外表現[1]。GLM病因未明，大多數學者認為GLM為自身免疫性疾病，免疫反應導致炎癥反應，誘導免疫活性細胞浸潤乳腺內小葉間質，引起遲發型超敏反應，最終形成肉芽腫[2]。中醫學認為，GLM歸屬于“粉刺性乳癰”或“瘡瘍”范疇，眾多醫家將其病機歸納為“正邪相爭”，機體稟賦不足或后天失養而致“正虛”，外感侵襲或情志內傷等原因致乳房局部氣血凝聚成塊、肉腐釀膿為其“邪實”[3]。目前西醫對GLM治療效果不佳且不良反應大，而大量研究表明中醫藥在治療GLM臨床療效頗佳，具有特色優勢[4]。槐耳為一種藥用真菌，槐耳顆粒是槐耳提取制備的中藥制劑，適用于正氣虛弱、瘀血阻滯者，能增強機體免疫功能，抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡，臨床多用于抗腫瘤和抗炎治療[5]，但有關槐耳顆粒用于GLM治療的報道極少。本研究對槐耳顆粒治療中醫辨證為陽虛痰凝證的肉芽腫性小葉性乳腺炎腫塊期的療效進行觀察，并初步探討其可能的機制。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2022年1月至2022年9月在浙江省中醫院乳腺門診就診符合腫塊期陽虛痰凝證的肉芽腫性小葉性乳腺炎患者40例，采用隨機數字表法分為對照組（n=20）和試驗組（n=20），診斷標準：參考《肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫診療專家共識（2021版）》[1]和《非哺乳期乳腺炎診治共識》[6]相關診斷標準制定。①中醫辨證標準：陽虛痰凝證，表現為乳房腫塊，膚色紅或不紅，無痛或疼痛，口中不渴，平素可有畏寒、手腳冰涼、喜溫喜按等，舌淡苔白，脈沉細或遲細。②西醫診斷標準：臨床以乳房腫塊為主要表現，伴或不伴紅熱，局部疼痛或隱痛，無明顯波動感。③病理以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫形成，伴有上皮樣細胞、多核巨細胞及以中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤；結合實驗室檢驗及B超等相關檢查進行診斷。納入標準：①符合GLM腫塊期的中西醫診斷標準，且穿刺病理符合GLM。②女性，年齡18～60歲，不屬于妊娠期及哺乳期。③自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①本藥物或對其成分服用后有過敏史者。②合并嚴重心、肝、腎、內分泌系統疾病的患者。③在過去6周內口服或靜脈使用抗生素。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究通過浙江省中醫院倫理委員會審批（倫理審批號：2022-KL-118-02），所有患者及家屬均知情同意。

1.2??方法

對照組采用陽和湯[組成：熟地12g，鹿角片15g（先煎），炮姜12g，麻黃6g，白芥子12g，皂角刺30g，路路通15g，昆布15g，王不留行15g，煅瓦楞子15g，炙甘草6g]加減治療。試驗組患者采用槐耳顆粒（生產單位：啟東蓋天力藥業有限公司生產的中藥復方制劑，批準文號：國藥準字Z20000109，規格：每袋裝10g；組成：槐耳清膏、蔗糖、淀粉、矯味劑）聯合陽和湯加減治療；兩組均隨診觀察治療2個月。

1.3??觀察指標

①臨床癥狀體征積分：使用數字評定量表（numeric?rating?scale，NRS）0～10版本進行疼痛評分，根據腫塊直徑、膚色、疼痛嚴重程度，每項分為無、輕度、中度、重度，分別為0、2、4、6分。②臨床療效：療效分4個等級：臨床癥狀基本消失，療效指數≥90%，為治愈；明顯好轉，70%≤療效指數<90%，為顯效；稍有所緩解，30%≤療效指數<70%，為有效；無明顯緩解，療效指數<30%，為無效。療效指數=（治療前臨床癥狀體征積分–治療后臨床癥狀體征積分）/治療前臨床癥狀體征積分，總有效率=（總例數–無效例數）/總例數×100%。③血清炎癥及免疫指標：檢測兩組患者治療前后的白細胞、C反應蛋白（C?reactive?protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、CD4+/CD8+、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM，以及補體C3、C4水平。

1.4??統計學方法

采用SPSS?26.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??臨床癥狀體征積分比較

治療后，兩組患者的乳房腫塊直徑、膚色、疼痛積分、總積分均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2??療效比較

治療后，試驗組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（c2=2.859，P=0.004），見表3。

2.3??血清炎癥及免疫指標比較

治療后，兩組CRP、IL-2、IL-6、CD4+/CD8+均降低，且試驗組降低程度較對照組更大，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組的WBC、IL-4、IgA、IgG、IgM及C3、C4水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3??討論

近年來GLM的發病率呈明顯上升趨勢，其病程長、病情易反復，且疾病后期易損傷乳房外形，但GLM病因、發病機制、臨床診療等尚未形成統一、規范的共識，仍存在眾多難點、疑點，需要進一步進行探討。西醫治療GLM以手術干預為主，具有傷口愈合差、易破壞乳房外形及易復發等缺陷，而以觀察管理、抗生素及類固醇激素等藥物治療為主的保守治療，不良反應明顯[7]。相比之下，中醫藥治療GLM均具有獨特的優勢，不僅療效較好且復發率低，同時可最大限度保護乳房外形，緩解患者心理壓力[4]。

中醫學將GLM劃分為腫塊期、膿腫期、潰后期3個階段辨證論治。腫塊期多見于陽虛痰凝證，正氣內虛是本病的根本，陽氣虛弱、寒凝痰滯為病理機制，病證總屬陰證[8]。陽和湯出自《外科證治全生集》，為陰疽代表方劑，可治療一切陰凝，全方溫暖普照，驅散陰寒，布散陽和，因此為名[9]。朱晨[10]用陽和湯治療GLM，能縮短患者換藥時間，提高治愈率、降低復發率。因此本研究在陽和湯的基礎上加減，運用于入組患者的打底治療方案。方中熟地、鹿角片補血生精，寓“陰中求陽”，陽得陰助，生化無窮；麻黃達表，白芥子管皮里膜外，炮姜主里，三者辛散溫行，可散肌肉、筋骨及血脈之寒邪；皂角刺、路路通、王不留行活血通經消腫，煅瓦楞子、昆布消痰化瘀、軟堅散結，甘草調和諸藥。全方共奏溫陽補血，散寒通滯，化痰散結之效[11]。槐耳是一種藥用真菌，在中國已應用于疾病治療1600多年。槐耳顆粒主要成分是槐耳多糖蛋白，為活性很高的生物反應調節劑，具有抑瘤及調節免疫力雙重作用[12]。中醫學認為槐耳顆粒有益氣化瘀之功，補氣不留瘀，破血不傷氣，從而達到扶正固本、活血消瘕、標本兼治的功效。現代藥理學表明，“破血、活血消瘕”可以理解為消炎，而“益力、扶正固本”即增強自身免疫力[5，12-13]。多項研究認為GLM是自身免疫性疾病，紊亂的免疫反應導致炎癥反應[14]。基于以上支持，本研究在陽和湯加減的基礎上采用槐耳顆粒治療GLM腫塊期證屬陽虛痰凝的患者，以觀察該方案對GLM免疫功能的影響及初步探討其治療機制。

本研究結果顯示，與對照組相比，治療后試驗組各項臨床癥狀體征積分下降更顯著，療效更高，試驗組CRP、IL-2、IL-6、CD4+/CD8+水平下降程度更大，差異均有統計學意義。兩組治療前后的各類免疫球蛋白及補體水平較治療前相比雖有降低，但差異無統計學意義，可能后期需更多的樣本量來驗證。GLM為自身免疫性疾病，其體內免疫系統紊亂，T淋巴細胞水平和免疫球蛋白、補體等水平失調，作為一種慢性炎癥浸潤性疾病，GLM患者體內的CRP、IL-2、IL-6呈高表達狀態[14]。國內外較多研究表明，槐耳顆粒可以通過對免疫器官、免疫細胞（如T淋巴細胞）、免疫分子（如IL）的各層面進行多方調節，形成一個復雜的免疫作用網絡，在整個免疫系統中發揮作用，最終提高機體整體免疫水平[13]。Pan等[15]通過復習文獻總結得出，槐耳顆粒能促進T淋巴細胞分裂、增殖、成熟、分化，調整CD4+與CD8+T細胞比例，提高免疫刺激細胞因子的分泌。Li等[16]提出，槐耳顆粒對降低血管內皮生長因子水平效果較好。結合本研究結果認為槐耳顆粒治療GLM可增強患者的免疫力，即“匡扶正氣”，同時驅逐“邪氣”，調節GLM患者體內的CRP、IL-2、IL-6、CD4+/CD8+水平，控制細胞因子的過量釋放，減弱GLM患者乳房炎癥區組織的損傷，降低血管通透性，緩解其體內的炎癥反應，促進臨床乳房局部紅腫熱痛癥狀體征的消散，從而提高治療效果。

綜上所述，本研究結果提示槐耳顆粒用于治療GLM有一定的療效，其機制可能與增強患者自身免疫力、消除炎癥反應有關，臨床上有一定的應用價值。由于樣本量及觀察時間有限，本研究只選擇了腫塊期的GLM作為觀察對象，為進一步觀察槐耳顆粒的臨床療效，后續仍需對患者隨訪觀察，以及收集更大的樣本量、不同時期及不同證型的GLM進一步觀察研究。

[參考文獻][1] 劉曉雁，?陳前軍.?肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫診療專家共識（2021版）[J].?中國中西醫結合外科雜志，?2022，?28（5）：?597–602.

[3] 謝璐，?薛佩佩，?萬華.?粉刺性乳癰與機體免疫的相關性及中醫藥免疫調節作用的研究進展[J].?中國醫藥導報，?2020，?17（24）：?36–39.