國內外藥品上市后安全性評價文獻計量分析*

盧圓圓,楊林慧,蔡沅璇,趙宇航,彭月,黃銳,上官小芳

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬湖北省婦幼保健院藥學部,武漢 430070;2.南昌市醫療保障局,南昌 330038;3.華中科技大學同濟醫學院藥學院,武漢 430030;4.武漢科技大學醫學院,武漢 430080)

從20世紀60年代波及世界的“反應停”事件到震驚全國的“齊二藥”藥害事件,再到羅非昔布的撤市,藥品安全問題從未淡出社會視野,相反一直是醫療健康發展的重要一環。藥品上市后安全性評價既是對上市前藥品評價的延續和完善,又是科學決策疾病的臨床用藥、藥品市場流通方案等重大問題的關鍵證據來源[1]。WHO烏普薩拉監測中心匯集世界藥物不良反應信息并作出風險評估;國際人用藥品注冊技術協調會(the International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)制定標準流程和規章制度,通過建立科學有效的監測系統來推動藥品安全監管工作順利進行。我國藥品上市后安全性評價工作起步較晚,尚未形成完善的藥品上市后安全性研究規范和評價體系。新的《中華人民共和國藥品管理法》要求持有人等應當主動開展藥品上市后研究,因此迫切需要制定適合我國國情的藥品上市后安全性研究工作指南。筆者以Web of Science(WOS)和中國知網(CNKI)為數據源,運用CiteSpace可視化分析2002年1月—2022年4月公開發表有關藥品上市后安全性評價相關文獻,挖掘核心關鍵詞,清晰展示藥品上市后安全性評價研究領域的知識結構、合作網絡、研究熱點以及集中趨勢,以有助于我國的藥品上市后安全性研究工作。

1 資料與方法

1.1國內藥品上市后安全性評價資料來源 從中國知網數據庫收集相關文獻記錄,以“藥品上市后安全性評價” “藥物警戒” “藥品上市后安全性監測” “藥品上市后研究” “藥品風險管理”等為中文主題詞組成檢索式進行檢索。由于2002年前“藥品上市后安全性評價”相關文獻極少,為使文獻檢索緊跟臨床聯合用藥安全性與風險管理研究前沿與研究熱點,且盡可能較為全面地納入該領域的相關文獻,文獻發表時間選擇為2002年1月—2022年4月,共得到文獻1270篇。排除會議、報紙、年鑒、專利、成果等類型文獻,共納入國內藥品上市后安全性評價文獻1073篇。

1.2國外藥品上市后安全性評價資料來源 國外文獻以Web of Science 為數據庫,選取核心合集進行檢索。以 “post-marketing surveillance”“post-authorisation safety study”“post-marketing assessment”“pharmacovigilance”“drug safety”“adverse drug reaction”為關鍵詞組合匹配成檢索式進行檢索,文獻類型為“article”和“review”,文獻選取時間跨度為2002年1月—2022年4月,共得到文獻5116篇,文獻去重轉換后共納入4244篇。

1.3研究方法 將所檢索的國內外藥品上市后安全性評價文獻導入CiteSpace軟件,使用CiteSpace軟件分別繪制文獻關鍵詞共現圖譜與聚類圖譜、時區圖譜、作者合作網絡關系圖譜、機構合作網絡關系圖譜等,以達到可視化分析的目的;再結合高頻關鍵詞表等數據,將國內外藥品上市后安全性評價的研究進行對比分析,從而總結國內外藥品上市后安全性評價研究領域的知識結構、合作網絡、研究熱點以及集中趨勢。

2 結果

2.1國內藥品上市后安全性評價文獻計量分析

2.1.1國內藥品上市后安全性評價文獻關鍵詞共現網絡分析 中文文獻關鍵詞共現網絡分析見圖1,表1。

表1 2002—2022年國內藥品上市后安全性評價相關文獻的高頻關鍵詞(n≥18)

圖1 中文文獻關鍵詞共現知識圖譜

共現圖譜中節點圓環代表關鍵詞頻次,其大小代表關鍵詞出現的頻次以及時間跨度;各點之間的連線則是反映該領域關鍵詞之間的合作關系及密切程度[2-3]。知識圖譜(圖1)共呈現出關鍵詞網絡節點315個,關鍵詞節點間連線537條。從關鍵詞熱點圖譜可發現藥品上市后安全性評價研究領域的熱點。圖譜中排名前10位的關鍵詞為“藥物警戒”“用藥安全”“中藥”“信號檢測”“安全性”“不良反應”“歐盟”“監測”“風險管理”“合理用藥”,見表1。

聚類采取LLR算法,對文獻標題、摘要、引用文獻等整體進行信息提取,形成具有不同研究特點的區域和聚類標識。模塊化值(Modularity)為0.641 2,表示網絡的聚類結果良好[4-6]。圖2顯示關鍵詞聚類圖譜共聚出12類,標簽順序為0到11,數字越小,聚類中包含的關鍵詞的信息則越豐富。排除因文獻樣本量較少的而被系統自動過濾的部分,剩下的聚類標簽分別為“#0 藥物警戒”“#1 美國”“#2 不良反應”“#3報告規范”“#4 中藥”“#5 藥品”“#6 數據庫”“#7 FDA”“#8 安全用藥”“#9 混雜”“#11 職能”。根據系統聚類以及關鍵詞頻次表,可以發現國內學者研究內容主要集中在以下6個方面,① 中藥或某種具體藥物上市后的不良反應發生情況;② 美國食品藥品管理局(FDA)、歐盟藥品管理局(EMA)等在藥品上市后安全性評價領域的職能分配和體系構建;③ 藥品上市后安全性評價的技術支撐路徑;④ 藥品不良反應上報數據規范性;⑤ 藥品上市后風險因素評估;⑥ 關注特殊人群用藥的上市后安全性評價。

圖2 中文文獻關鍵詞聚類圖譜

時區圖將相同時間內的節點集合在相同的時區中,即關鍵詞首次出現的時間。時區圖更加直接呈現不同研究熱點出現的時間,以及當前的研究趨勢[5-7]。從圖3可以推斷,藥品上市后安全性評價領域從2010年始,研究重點從依據自發呈報系統上報的數據開展安全性評價,拓展為采用主動監測方法對重點目標藥品的安全性以及新的、嚴重不良反應進行上市后監測。此外,從管理維度上來看,藥品上市后安全性評價領域重視臨床藥師在藥品上市后安全性評價的關鍵作用,并建立指標體系以科學地進行藥品上市后安全性評價。2015年,“大數據”等關鍵詞頻繁出現在文獻中,隨著醫療健康信息平臺迅猛發展,醫療健康數據體量爆炸式增長,學者們也不斷從健康數據庫中探尋藥品上市后的風險信號。近年國內學者研究熱點主要集中在我國藥品監管領域法律法規體系完善的措施探索,學者對日本、德國等發達國家的藥物警戒體系研究頗深。

圖3 中文文獻關鍵詞時區圖

2.1.2國內藥品上市后安全性評價文獻科研合作網絡分析 科研合作網絡能夠全面客觀了解不同學術機構,以及不同作者之間在同一領域研究熱點的合作關系,網絡中的節點大小反映論文數量[7]。從圖4及表2可知,近20年,國內謝雁鳴、王連心、張冰等學者于國內藥品上市后安全性評價領域發文較多,尤其是針對中藥、中成藥上市后安全性評價形成連續的研究脈絡。此外,部分學者在藥品上市后安全性評價的方法論上銳意創新,以詹思延教授為核心的學者團隊致力于推動醫療健康大數據以及藥物流行病學與藥品上市后安全性評價的相互融合,從而豐富藥品上市后安全性評價的技術支撐體系。

表2 2002—2022年國內藥品上市后安全性評價相關文獻作者及學術機構發文量排序

圖4 2002—2022年中文文獻作者合作網絡圖譜

近20年國內針對藥品上市后安全性評價領域發文量較多的學術機構主要集中在北方高校、醫院以及藥品監管部門。此外,國家藥品監督管理局藥品評價中心、國家藥品監督管理局藥品監督管理司對于藥品上市后安全性評價的發文數量可觀。從研究領域看,中藥科研院所對于藥品上市后安全性評價的研究熱度居高不下。

2.2國外藥品上市后安全性評價文獻計量分析

2.2.1國外藥品上市后安全性評價文獻關鍵詞共現網絡分析 關鍵詞共現網絡分析結果:知識圖譜共呈現出729個關鍵詞網絡節點、3230條關鍵詞節點間連線。由圖5可見,國外文獻中共現次數排名前10位的關鍵詞為“safety”“adverse drug reaction”“pharmacovigilance”“adverse event”“risk”“efficacy”“drug safety”“double blind”“therapy”“system”,出現頻次分別為766,680,517,474,423,403,335,328,231,188次;中心度位于前10位的關鍵詞依次是“double blind”(0.09)、“adverse event”(0.07)、“therapy”(0.07)、“risk”(0.07)、“meta-analysis”(0.07)、“drug”(0.06)、“multicenter”(0.06)、“children”(0.05)、“post-maketing surveillance”(0.05)、“clinical trail”(0.05)、“adverse reaction”(0.05)。見表3。

表3 2002—2022年國外藥品上市后安全性評價相關文獻的高頻關鍵詞(n≥110)

根據圖5和表3,可以將國外的研究內容歸為以下三個主要方面。Ⅰ:“safety”“drug safety”“management”“pharmacovigilance”“post-marketing surveillance”“adverse drug reaction”“adverse event”等藥品上市后安全性監管相關名詞;Ⅱ:“risk”“signal detection”“database”“meta-analysis”“prevalence”“clinical trial”“double blind”“data mining”“disproportionality”等藥品上市后安全性評價方法路徑等名詞;Ⅲ:“children”“patient safety”“impact”“information”等關注特殊患者,關注特殊人群等名詞。

采用關鍵詞聚類模塊繪制聚類圖譜,結果見圖6。網絡的模塊度用Modularity Q表示,取值范圍為0～1,Modularity Q>0.3表明該關鍵詞聚類圖具有顯著的網絡聚類結構[8];該值越接近1,表明關鍵詞聚類圖具有越密切的聚類間聯系,聚類結果越具有價值[9]。而Weighted Mean Silhouette S則是衡量網絡同質性的輪廓值,取值范圍為-1～1,Weighted Mean Silhouette S>0.7表明聚類效果良好,且同質性和聚類結果可信度與該數值具有正向相關性。圖譜中模塊化值(Modularity)為0.436 3>0.3,表示關鍵詞圖譜聚類結果良好,具有顯著性。圖6中,根據國外文獻進行聚類分析得到13個關鍵詞聚類標簽,Weighted Mean Silhouette S值為0.724 4>0.7,表明網絡結構顯著,具有較好的同質性和聚類效果。按照關鍵詞詞頻體大小,具體聚類標簽結果見表4。

表4 國外藥品上市后安全性評價文獻關鍵詞聚類

圖6 外文文獻關鍵詞聚類圖譜

結合系統聚類以及關鍵詞頻次表(圖6,表4),可以發現國外學者在藥品上市后安全性評價領域的研究內容集中在炎癥性腸病、糖尿病、心房顫動、血管內凝血等特定疾病用藥研究[10-11];研究呈現形式依然是以報道藥物不良反應和不良事件為主[12-14];在風險評估層面,風險信號檢測、數據挖掘等利用大數據尋找風險因素的研究較為集中[15-17];在研究方式上,回顧性橫斷面研究與前瞻性隊列研究并重[18-19]。

2.2.2國外藥品上市后安全性評價文獻科研合作網絡分析 國外藥品上市后安全性評價的文獻科研合作網絡結果見圖7。

圖7 國外藥品上市后安全性評價相關文獻的作者合作網絡圖

節點大小表示作者的發文量,而節點之間連接是作者合作關系外顯[8]。近20年發文量排在首位的作者為JEANLOUIS MONTASTRUC。中心度方面,排在首位的作者是GIANLUCA TRIFIRO(0.07)。見表5。

表5 國外藥品上市后安全性評價相關文獻發文量排名前十的作者

國家及學術機構合作網絡展現出研究成果頗豐的國家和機構,對完善體系建設和合理應用研究證據具有重要意義[20]。每個節點就是一個學術機構,而節點輪廓大小表示機構的發文量,不同學術機構之間存在的合作關系則通過節點之間的連線表示[20]。結果見圖8。

圖8 國外藥品上市后安全性評價相關文獻的學術機構合作網絡圖

由圖8可見,近20年來發文量最多的機構為“US FDA”(美國食品藥品監督管理局),達到118篇;其次為“Uppsala Monitoring Ctr”(世界衛生組織烏普薩拉監測中心),發文量為70篇。接下來分別是“Univ Utrecht”(英國烏德勒支大學)、“Pfizer Inc”(美國輝瑞生物制藥公司)、“Univ Bordeaux”(法國波爾多第一大學)、“INSERM”(法國國家健康與醫學研究院)、“Netherlands Pharmacovigilance Ctr Lareb”(荷蘭藥物警戒中心)、“Erasmus Univ”(鹿特丹伊拉斯姆大學)、“Univ Bologna”(意大利博洛尼亞大學)、“Univ Messina”(意大利墨西拿大學)。

從圖9中可知,與學術機構呈現的網絡圖譜相似,國外文獻中,發文量排名前5位的國家分別是美國、英國、法國、意大利和日本。此外,近20年中國的發文量達到178篇,初始年2007年,位列第11位。從宏觀國家層面到微觀學術機構層面,美國、英國、法國、意大利等國家都有較為緊密的合作,其中美國監管部分和制藥企業聯系緊密,與MAH制度深入落實相關;法國作為最初提出藥物警戒概念雛形的國家,已經建立較為完善且成熟的藥品上市后安全性評價體系,并將其逐漸融入藥物警戒體系中,更為全面進行藥品安全性監管。我國藥品上市后安全性評價領域雖起步較晚,但自從2007年起發展迅速,隨著藥物警戒政策法規不斷完善,我國藥品上市后安全性評價工作將更加有章可循,有法可依。

圖9 國外藥品上市后安全性評價相關文獻的國家合作網絡圖

3 討論

3.1國內外藥品上市后安全性評價研究現狀對比 從發展脈絡和研究內容來看,國外較早便針對藥品上市后安全性評價展開了大量研究,且在藥害事件的推動之下,逐步建立起以上市許可持有人為主要責任體,行政監管部門與組織、醫療機構、機構為利益相關者的藥品安全監管法規體系,并依托此進行大量藥品上市后安全性評價的臨床研究。在研究內容方面,利用真實世界數據進行高質量風險信號檢測、疫苗安全性評價、藥品使用風險因素、特殊人群用藥的風險評估是其國外目前的研究熱點[22-26]。國內對于藥品上市后安全性評價研究起步雖較晚,但發展較為迅速,經過近半個世紀的不斷探索,國內的研究從監測藥品不良反應的發生情況到利用不良反應報告上報系統、對美國FEARS系統與WHO藥物不良事件記錄系統等數據庫進行風險信號挖掘、探索中藥安全性動態評估機制、再到探索借鑒ICH、WHO、美國FDA、歐盟EMA等發達國家與組織在藥物安全領域構建的組織職能,最終拓展為我國藥品監管領域法律法規體系完善。實現對藥品上市后安全性評價內容的拓展,研究成果較為顯著。

從關鍵詞聚類分析來看,國外的研究重點是針對具體特定疾病的疾病風險以及用藥安全進行臨床研究,并對其進行藥品上市后安全性評價,同時兼顧特殊人群用藥、特殊藥品的上市后安全性評價,更偏重臨床研究與實際定量分析。而國內的研究重點雖然同樣包含對于特殊人群用藥的上市后安全性評價,但更多的研究仍處于藥物警戒、某種具體藥物上市后的不良反應發生情況、其他國家/組織在藥品上市后安全性評價領域的職能分配和體系構建等定性分析。

從上市后安全性評價科研合作網絡來看,國外進行藥品上市后安全性評價研究的機構數量、種類多,不僅包括常規的高校、政府機關、研究院,還有部分醫藥生物企業。此外,各國學術機構與學者之間的聯系較為緊密,合作方式多元。其中ICH對協調藥品技術要求、規范真實世界數據呈現方式起到重要作用,進一步促進藥品上市后安全性評價領域高質量發展。藥品上市后安全性評價合作網絡的中心國家以及發文量較多的國家或組織如美國食品藥品管理局、歐盟委員會歐洲藥品管理局、日本厚生勞動省藥品和醫療器械管理局為ICH創始監管機構,中國國家藥品監督管理局則為ICH監管機構成員與管理委員會成員。而國內進行藥品上市后安全性評價研究的機構、學者較少,多為北方高校以及政府機關部門,缺少生物醫藥企業參與。此外,具有一定規模的研究團隊數量較少,各機構和學者之間的合作并不深入,且團隊與團隊之間的聯系不甚緊密,這也間接限制我國藥品上市后安全性評價工作進一步深入。

3.2我國藥品上市后安全性評價的未來發展方向 藥品上市后安全性評價本身是一個系統、動態工程,作為藥物警戒工作重要一環,它將直接提供藥品風險監管決策的重要證據。此外,我國有著豐富的中藥資源,中成藥因其本身的藥物特點和獨特的用藥體系,安全性監測工作更加需要上市后安全性評價工作給予臨床用藥依據。隨著藥物警戒制度在國內日益受到各方重視,藥品上市后安全性評價工作作為藥品上市后風險證據的主要來源,急需結合自身國情,厘清概念涵義、確定研究范疇,借鑒成熟經驗逐步完善組織體系、政策法規和技術支撐體系。

我國藥品上市后安全性評價工作相比于發達國家起步較晚,21世紀初才從法理角度提及藥品上市后安全性評價工作開展的必要性,隨著國內外藥品研制與藥品監管經驗、日益豐實,以及全球藥物警戒概念興起,我國藥品安全監管體系聚沙成塔,從新興概念頻出、方法體系不斷升級、法律法規指南不斷融合到組織架構日趨完善,我國的藥品上市后安全性評價工作正在穩步推進。

雖然我國藥品上市后安全性評價工作取得較大進步,但與國外研究相對比,同時也面臨著許多問題與發展方向。①從研究方法上來說,我國藥品上市后安全性評價的研究以文獻分析為主的定性分析為多,與國外研究相比,缺乏多中心大規模的實證研究、臨床研究;②從研究機構情況上來看,與國外相比,我國的深層研究多以高校為主,醫療機構尤其是醫藥企業等責任主體的高質量研究報告數量較少,且各機構和學者之間的合作并不深入,團隊與團隊之間的聯系不甚緊密,難以形成不同責任主體之間的同向發力;③從研究內容上來說,我國藥品上市后安全性評價的研究更多關注制度體系的建設以及具體藥品的上市后安全性評價研究,與國外相比存在針對于技術支撐體系融合突破的文獻匱乏;④從研究廣度與深度來說,我國藥品上市后研究以藥品不良反應的重點監測工作為核心概念的研究報告多見。相比之下,以特殊人群為關注重點的上市后安全性評價研究則相對較少,且多集中于老年人多重用藥的研究。而國外不僅對兒童用藥等特殊人群的藥品上市后安全性進行更多研究,還通過藥品上市后安全性評價的研究,對新藥的開發研究提出建議。