1例兒童肝豆狀核變性并發(fā)肝損害的藥物治療分析和藥學監(jiān)護

簡璐,劉娉,紀剛劍,張文婷

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部,武漢 430030;2.湖北省孝感市婦幼保健院藥學部,孝感 432100;3.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院,鄭州市中心醫(yī)院藥學部,鄭州 450000;4.武漢市第三醫(yī)院藥學部,武漢 430060)

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)也稱Wilson病(Wilson's disease,WD),是因銅轉運ATP酶β(ATP7B)基因突變,導致細胞銅轉運障礙的常染色體隱性遺傳病。WD分布于世界各地,據世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,WD的全球患病率為1/10 000～1/30 000[1],我國的患病率為1.96/10 000～5.87/10 000[2]。該病可在任何年齡發(fā)病,兒童、青少年多見[3]。男性和女性的患病率相當。由于大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器,患者出現肝臟損害、神經精神異常表現、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等。兒童WD的臨床表現多以肝病為主[4]。筆者在本文分析1例并發(fā)肝損害的兒童WD病例的藥物治療,為臨床藥師參與兒童罕見病治療提供參考。

1 病史摘要

1.1病例介紹 患兒,女,10歲。因“發(fā)現肝功能異常20個月余”入院。20個月前因“肝功能異?！庇谕庠鹤≡?8 d,予以護肝后復查肝功能:丙氨酸氨基轉移酶(ALT )108 U·L-1(↑),天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 80 U·L-1(↑),院外繼續(xù)口服護肝藥,2個月前復查肝功能:ALT 143 U·L-1(↑),AST 115 U·L-1(↑),1個月前復查肝功能:ALT 207 U·L-1(↑),AST 158 U·L-1(↑),總蛋白81.5 g·L-1(↑),間接膽紅素13.0 μmol·L-1(↑),堿性磷酸酶(ALP)384 U·L-1(↑),γ-谷氨酰轉肽酶48 U·L-1,總膽固醇5.87 mmol·L-1(↑),乳酸脫氡酶356 U·L-1(↑);肝臟彩超提示脂肪肝,第一肝門處多個淋巴結腫大。銅藍蛋白0.074 g·L-1(↓),尿銅濃度0.363 μg·mL-1,24 h尿銅108.9 μg。顱腦CT平掃無異常。為求進一步診治至同濟醫(yī)院門診就診。否認家族遺傳代謝病史,否認食物、藥物過敏史,否認乙型肝炎(乙肝)、結核病史,其母親有乙肝病史。整個病程中無發(fā)熱,無嘔吐,無腹痛腹瀉。

體格檢查:體溫36.5 ℃;脈搏88次·min-1;呼吸率21次·min-1;體質量38.8 kg。實驗室及其他輔助檢查:白細胞計數(WBC)6×109·L-1,中性粒細胞2.57×109·L-1,血小板計數298×109·L-1。ALT 108 U·L-1(↑),AST 71 U·L-1(↑),ALP 317 U·L-1(↑),白蛋白39.1 g·L-1。銅藍蛋白0.085 g·L-1(↓),B型鈉尿肽(BNP)80 pg·mL-1,肌酐34 μmol·L-1(↓),甲胎蛋白2.91 ng·mL-1,凝血酶原時間13.1 s。全外顯子測序提示檢查2個匹配受檢者臨床表型的致病性/可能致病性的基因變異,銅離子轉運ATP酶β肽(ATP7B)(G 3982Ap.1328T,exon4-5del)復合雜合突變。入院診斷:肝豆狀核變性。

1.2治療過程 第1天完善相關輔助檢查,給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽護肝治療。第3天患兒給予青霉胺驅銅治療,葡萄糖酸鋅減少銅吸收;維生素補充營養(yǎng)。第4天肝纖維化全套提示血清Ⅲ型前膠原肽(PⅢP測定)45.12(↑),血清Ⅳ型膠原測定43.06(↑);肝臟彩超提示肝稍大,加用促肝細胞生長素護肝治療。第6天復查血常規(guī),白細胞、中性粒細胞、血小板計數均在正常范圍。第8天復查肝功能:ALT 73 U·L-1(↑),AST 47 U·L-1(↑),ALP 359 U·L-1(↑),復查尿銅濃度0.202 μg·mL-1,24 h尿銅121.2 μg。患兒病情好轉出院。住院期間主要治療藥物見表1。

表1 住院期間主要治療藥物

出院診斷:肝豆狀核變性(肝型)。出院帶藥:青霉胺片0.125 g,po,tid;葡萄糖酸鋅片140 mg,po,tid;谷胱甘肽片200 mg,po,tid;多維元素(12)1片,po,tid。

2 藥物治療分析

2.1臨床病例特點 該患兒入院前輔助檢查:銅藍蛋白0.074 g·L-1(↓),ALT 207 U·L-1(↑),AST 158 U·L-1(↑),尿銅濃度0.363 μg·mL-1,24 h尿銅108.9 μg,ATP7B(G 3982Ap.1328T,exon4-5del)復合雜合突變,WD診斷明確。WD的治療分為初始治療和維持期治療。該患兒首次確診,進行初始治療。治療藥物分為兩大類:一是通過使用強效螯合劑來達到清除銅的目的。主要使用的螯合劑為青霉胺,是首選標準療法。其他螯合劑包括二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸、曲恩汀等,可用于治療青霉胺過敏、不耐受或神經精神癥狀者。二是減少銅吸收的藥物,包括鋅制劑、四硫代鉬酸銨[1]。

根據輕重程度和病程的長短,累及肝臟的WD臨床可表現為無癥狀、急性肝病、肝衰竭、慢性肝病、肝硬化等多種形式[5-6]。指南指出有急性或慢性肝病、肝硬化代償期者采取三種藥物聯(lián)合使用:青霉胺、二巰丙磺酸鈉或二巰丁二酸膠囊;鋅制劑以及護肝治療[7]。該患兒檢查提示,肝稍大、脂肪肝、肝纖維化全套血清Ⅲ型前膠原肽、血清Ⅳ型膠原測定數值有升高,提示該患兒肝臟有損害。臨床采用青霉胺+葡萄糖酸鋅+護肝治療的聯(lián)合治療方案。

2.2WD治療藥物選擇和用法用量 青霉胺是世界上第一個口服治療WD的藥物,是一種帶有巰基的強效金屬絡合劑,可以絡合細胞內的銅,使之進入血循環(huán),隨尿液排出體外,從而減少銅在體內多個臟器的沉積,減輕對臟器的損害,目前仍是治療WD的一線藥物[6]。但嚴重神經癥狀的患者謹慎使用青霉胺,因這類患者在使用青霉胺治療早期會出現神經癥狀加重[8]。該患兒住院期間無神經精神癥狀,首選青霉胺符合治療推薦。兒童應從小劑量(150～300 mg·d-1)開始增加患者的耐受性,初步增加至20 mg·kg-1·d-1,分2或3次口服。維持劑量為10～20 mg·kg-1·d-1,最大劑量為750～1000 mg·d-1,分2次口服[9]。該患兒從入院至出院帶藥劑量一直維持在10 mg·kg-1·d-1,每日3次,即375 mg·d-1,初始劑量較大,采用最低維持劑量。藥師建議調整青霉胺的劑量:第1周每次半片(即0.062 5 g),每日3次;第2周每次1片,每日3次;第3周每次2片,每日3次。此方法從小劑量加用,可使患兒建立青霉胺的耐受性,也能使患兒達到青霉胺的初始治療劑量。肝功能好轉后改用青霉胺每次1片,每日3次維持治療。臨床醫(yī)生考慮治療方便性,選擇繼續(xù)觀察再做調整。按照當前治療患兒未出現不耐受現象。

鋅制劑可清除體內儲存的銅,還可以誘導肝細胞產生金屬硫蛋白,減輕銅的毒性[6]。目前,臨床常用鋅制劑主要為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。胃腸道刺激是該類制劑主要不良反應。由于硫酸鋅胃腸道刺激較明顯,故在WD的治療中常用葡萄糖酸鋅或醋酸鋅。該患兒10歲,體質量<50 kg,鋅劑治療劑量推薦用量為50～75 mg·d-1(即葡萄糖酸鋅350～525 mg·d-1),分3次服用[9]。該患兒每日服用葡萄糖酸鋅420 mg(鋅含量60 mg),符合推薦日劑量。

2.3護肝藥物的選擇和磷酸肌酸鈉的使用指征 WD的一個重要臨床表現為肝細胞損傷。該患兒發(fā)現肝功能異常20個月余,ALT、AST持續(xù)升高,肝纖維化全套部分指標異常,肝臟彩超顯示肝稍大,堿性磷酸酶輕度升高,既往有脂肪肝,第一肝門處多個淋巴結腫大。該患兒使用三聯(lián)護肝藥物治療,分別為異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽和促肝細胞生長素。

異甘草酸鎂為肝細胞保護藥,具有抗炎、保護肝細胞及改善肝功能的作用,主要用于藥物病毒性肝炎、急性藥物性肝損傷。該藥是在病因基礎上的輔助用藥,只要存在肝臟炎癥表現(即ALT/AST異常)即可應用[10]。該患兒ALT、AST持續(xù)升高,使用該藥合理。還原型谷胱甘肽是含有巰基(SH)的三肽,主要存在于細胞質中,參與體內三羧酸循環(huán)及糖代謝。它能激活體內SH酶等,促進碳水化合物、脂肪及蛋白質的代謝。還可通過巰基與體內的自由基結合,促進易代謝的低毒化合物的形成,因此對部分外源性毒性物質具有減毒作用。促肝細胞生長素是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制成的小分子多肽類活性物質,刺激新生肝細胞的DNA合成,促進肝細胞再生,加速肝臟組織的修復,恢復肝功能,可用于各種重型病毒性肝炎(急性、亞急性、慢性重癥肝炎的早期或中期)的輔助治療。

同時使用的抗炎保肝藥物種類不宜過多,通常選用1或2種抗炎保肝藥物,一般不超過3種,以免增加肝臟負擔;且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯(lián)用[11]。該WD患兒肝臟癥狀相對較輕,同時使用3種護肝藥數量過多,可能會增加肝臟負擔,建議減少1種護肝藥。又因為該患兒已經使用青霉胺用于清除組織內沉積的銅,與銅結合減輕銅的肝毒性,所以建議在監(jiān)測肝功能下,可停用肝臟解毒藥還原性谷胱甘肽。臨床采納建議。

該患兒BNP、肌酸激酶、乳酸脫氫酶等心肌損害標志物均正常,心電圖與心臟彩超未見明顯異常,也無胸痛、胸悶、心悸、氣促等臨床表現,且WD未見報道心臟方面的并發(fā)癥。所以該病例無磷酸肌酸鈉使用指征,建議停用。臨床采納建議。

2.4維生素與微量元素的選擇和用法用量 雖然低銅飲食有利于WD患者的治療,但是此種飲食也會給患者帶來困擾。因為日常飲食中的食物大多富含銅元素,剔除這些食物后可供WD患者選擇的食物就十分受限,且易導致營養(yǎng)不良或營養(yǎng)失衡[12],所以適量的補充維生素與微量元素有利于WD患者的營養(yǎng)健康。兒童尤其建議適量補充鈣劑,因為青霉胺和鋅制劑會增加尿鈣的排出和影響腸道內鈣吸收[13]。多種微量元素(12)中含有包括維生素B6與鈣在內的12種兒童生長所需維生素與礦物質。該患兒用量為每日3次,每次1片。超過說明書推薦3～12歲兒童每日1片的用量,建議改為每日1片標準用量。此外,青霉胺可能會影響體內維生素B6的代謝,治療期間建議加用維生素B610～50 mg·d-1[6-7,14]。多種微量元素(12)中每片含維生素B62 mg,尚低于每日所需補充維生素B6的最低推薦劑量,建議可加用維生素B6片,每日1片(每片含維生素B610 mg)。臨床采納建議。

3 藥學監(jiān)護

3.1療效監(jiān)護 該患兒以肝病為主要表現,治療2～6個月后肝功能常明顯好轉,完全緩解可能需1年以上[15]。治療期間定期觀察患者的癥狀、體征,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿銅變化。①24 h尿銅:初始治療時常通過每2～4周測24 h尿銅來調整青霉胺劑量。在初始治療的1個月內,24 h尿銅?？梢赃_峰值[1500～8000 μg·(24 h)-1]。隨著儲存的銅不斷消耗,尿銅排泄的速度下降,6個月到1年可以達到維持期所追求的尿銅水平[200～500 μg·(24 h)-1][16-17]。葡萄糖酸鋅維持治療期應追求尿銅<75 μg·(24 h)-1。該患兒治療1周,尿銅從108.9 μg·(24 h)-1增至121.2 μg·(24 h)-1,銅排泄量僅有小幅度增加,后續(xù)應持續(xù)監(jiān)測24 h尿銅排泄量,觀察其能否達到峰值,若1個月后仍不能達到24 h尿銅峰值,可能是青霉胺藥效衰減或患者體內銅含量較低,可以增加青霉胺劑量,若24 h尿銅仍然沒有增高,提示患者體內銅較低,直接改為青霉胺維持劑量。②血清鋅和尿鋅:該患兒使用鋅制劑,建議監(jiān)測24 h尿鋅和血清鋅。血清鋅水平和尿鋅排泄量應分別維持在1250 μg·L-1和1.5～2 g·d-1以上,較低的水平通常表明患者依從性較差[9]。③肝臟彩超:出院時復查肝功能有明顯好轉,建議今后每半年查一次肝臟彩超。④K-F環(huán):每年評估一次。

3.2安全性監(jiān)護 青霉胺:①可能引起過敏,青霉素皮試陰性才可以使用。②可引起多種副作用,可導致約5%患者停止治療。若患者出現發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、關節(jié)疼痛、中性粒細胞減少(<2×109·L-1)、血小板減少(<120×109·L-1)等,或者盡管血細胞數值仍高于以上值,但觀察到連續(xù)3次測量結果呈穩(wěn)定下降時,應當停止用藥。輕者可使用抗過敏治療,如口服小劑量潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1,持續(xù)2～3 d),待癥狀緩解后再次從小劑量使用青霉胺,逐漸加量,同時激素逐漸減量直至停藥[6]。還應該觀察患者是否出現神經系統(tǒng)惡化以及肝腎功能的毒性的發(fā)生(是否有蛋白尿、血尿的表現)。若不能耐受青霉胺治療,可考慮靜脈滴注二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊。二巰丁二酸驅銅作用較青霉胺弱,但有脂溶性可以進入血腦屏障,有助于改善神經精神癥狀。二巰丙磺酸鈉驅銅作用是青霉胺的2.6倍。該患兒住院期間使用青霉胺未出現過敏反應,也沒有精神癥狀的發(fā)生,治療一周復查尿蛋白為陰性,交代家長出院后應該持續(xù)觀察。

葡萄糖酸鋅:不良反應少。若是出現胃腸道的不良反應(輕度惡心、嘔吐、便秘)考慮換用另一種鋅制劑醋酸鋅。

異甘草酸鎂可能會出現假性醛固酮癥,應注意監(jiān)測血鉀,若血鉀過低(表現乏力、肌力低下等),應停藥。

3.3經濟性監(jiān)護 WD患者需要終身用藥,藥物是否經濟顯得格外重要。曲恩汀價格昂貴,國內未見銷售,不推薦使用。青霉胺與葡萄糖酸鋅片療效肯定、價格相對較低、患者易購買,在我國仍然是治療WD的主要藥物。

3.4依從性監(jiān)護 WD患者一經確診需要終身服藥,且需要每天多次服藥,依從性常常較差,尤其對于兒童。為了提高終身治療的依從性,治療方案應盡量簡單[9]。一項關于WD患者接受藥物治療的170例回顧性研究結果顯示,僅74.1%患者在平均隨訪11.7年間堅持藥物治療[18]?？赏ㄟ^定期測定24 h尿銅與尿鋅排泄確定是否存在依從性問題并進行干預。

3.5用藥指導與健康教育

3.5.1用藥指導 食物影響青霉胺和鋅的吸收,應在餐前1 h或餐后2 h服用最佳[6-7]。建議每日餐前1 h服用青霉胺,餐后2 h服葡萄糖酸鋅。這樣既能避免食物對這2種藥物吸收的影響,又能避免螯合劑中和鋅劑,還能減輕鋅劑使用所帶來的胃腸道副作用。青霉胺即使暫停數日,再次用藥亦可出現變態(tài)反應,需重新做青霉素皮試,皮試陰性才可以使用,且應該從小劑量開始使用,避免造成嚴重的不良反應。維生素K1與核黃素在靜脈滴注時應注意避光。不要用牛奶送服藥物。用藥期間接種疫苗可能導致疫苗效果降低,還可能增加疫苗引起感染的風險,故應避免疫苗接種。

3.5.2低銅飲食 治療初始階段,禁止食用富含銅的食物,盡量少食含銅量較高的食物。建議食用含銅量較低的食物、高氨基酸或高蛋白飲食。不可食用過多可能影響鋅的吸收的富含粗纖維及植物酸的食物。勿用銅制的食具及用具。檢測天然飲用水的銅含量,或使用合適的過濾器除去微量元素,家中使用銅質水管的患者,在用水烹飪或飲用前放水沖洗管道系統(tǒng)。

3.5.3心理疏導 WD是一種遺傳病,患者往往伴有情緒低落、心情緊張、焦慮并對治療缺乏信心,且該患兒即將進入青春期,往往還要面臨學業(yè)的壓力[19]。藥師更應該對患兒進行心理疏導,使患兒和家屬了解該病是可治愈疾病,提升患者和家屬治療的信心,提高患者與家屬的用藥依從性。

4 結束語

WD的治療原則是盡早治療、個體化治療、終身治療、終身監(jiān)測。同時還應維持低銅飲食,避免攝入含銅量高的食物。在治療過程中應注意監(jiān)測癥狀、體征及相應的實驗室指標。患者的精神、神經系統(tǒng)異常及肝臟異常會隨治療逐漸改善,肝臟生化檢查結果通?？苫謴驼?。除了有晚期疾病的患者和出現快速進展性肝衰竭和溶血的患者以外,其他WD患者的預后均非常好。包括WD在內的罕見病大多需要終身治療且通常合并多種并發(fā)癥,為保證藥物治療效果,提高用藥安全性,臨床藥師參與的多學科治療十分必要。