卡瑞利珠單抗致繼發性腎上腺皮質功能減退癥1例*

張愛玲,朱聰鴿,彭文文,張夢陽,李朵璐,時程程,周玉冰

(1.鄭州大學第一附屬醫院藥學部,鄭州 450052;2.河南省禹州市人民醫院,禹州 461670;3.青海紅十字醫院,西寧 810000;4.鄭州大學第一附屬醫院內分泌及代謝科,鄭州 450052)

1 病例介紹

患者,男,69歲,身高169 cm,體質量78 kg。2021年5月14日因體檢肺部CT提示發現右上肺后段結節樣高密度影,大小約為12 mm×13 mm,雙肺局限性肺氣腫,惡性待排除。此外,患者間斷出現咳嗽、咯痰、胸悶等癥狀。患者選擇于2021年6月17日全身麻醉下行“胸腔鏡右上肺結節根治術”。術后病理提示為鱗狀細胞癌,中-低分化,可見胸膜侵犯,PL1。免疫組化:AE1/AE3(+),CK53(+),p40(+),TTF-1(-),NapsinA(-),Syn(-),PAX-8(-),Ki-67(約70%)。特染:A2+A1+A3:彈力(+)。原位雜交:EBER(-)。淋巴結清掃術提示未見轉移;初步診斷為右肺惡性腫瘤鱗癌。腫瘤內科給予“白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑以及卡瑞利珠單抗”方案化,用藥時間見表1。給予卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司,批號:202106062F)化療期間無任何不適,遂于2021年9月5日出院。患者出院后2個月余出現血壓低、頭暈、低血鈉伴語言行為異常癥狀,血壓波動于(80～102)/(50～60) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),其間多次就醫,均未找出原因。2022年1月20日因出現低血壓、伴低血糖收入其他醫院住院治療,發現“慢性腎上腺皮質功能減退癥”,給予潑尼松片早5 mg,16:00給予2.5 mg治療,癥狀緩解。近日來患者體質量增加約2 kg,為求進一步治療門診以“腺垂體功能減退癥”于2022年3月22日收住鄭州大學第一附屬醫院內分泌科治療。患者既往2型糖尿病20余年,常規服用二甲雙胍每次500 mg,tid,血糖控制在6 mmol·L-1;高血壓20余年,常規服用苯磺酸氨氯地平片1片,血壓控制在(125～130)/(70～75) mmHg;慢性阻塞性肺疾病2個月余,未采用藥物治療;對磺胺類藥物過敏,表現為皮膚腫脹,余無異常。

表1 患者抗腫瘤用藥史

入院檢查:體溫36.6 ℃、脈搏80次·min-1、呼吸20次·min-1、血壓120/62 mmHg,余無異常。實驗室檢查:血滲透壓 306.00 mosm·kg-1。尿滲透量410.00 mosm·kg-1。相關激素檢測見表2。甲狀旁腺素37.38 pg·mL-1,總Ⅰ型膠原氨基酸端延長肽93.11 ng·mL-1,25-羥基維生素D339.79 ng·mL-1,N-MID 骨鈣素16.80 ng·mL-1,β膠原特殊序列測定0.62 ng·mL-1。血常規、尿常規、血凝試驗正常。超聲檢查:左室舒張功能降低,甲狀腺右側葉囊實性結節(3級),余無異常。腦部增強磁共振檢查:腦實質增強磁共振未見明顯異常,所示透明隔囊腫。

表2 患者入院后腺體相關激素檢測結果

患者肺癌行“白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑以及卡瑞利珠單抗”方案化療后6個月余,反復出現低血壓、低血糖4個月余;患者化療結束后2個月出現該不良反應。化療前已患有高血壓、糖尿病,期間使用降壓、降糖藥物治療。但是化療結束后出現低血壓、低血糖、低血鈉,血皮質醇和ACTH水平低下,考慮因化療藥物導致自身免疫性垂體炎繼發性腎上腺皮質功能減退癥。根據患者既往用藥史及用藥時間的關聯性分析,懷疑卡瑞利珠單抗導致繼發性腎上腺皮質功能減退的可能性較大;院外患者服用潑尼松治療,癥狀緩解明顯也佐證該疾病。但是患者使用潑尼松治療2個月導致體質量增加約2 kg,考慮到潑尼松不良反應較多且不能更好的模擬體內皮質醇發揮作用,臨床藥師建議換用氫化可的松,每天8:00給藥20 mg,每天16:00給藥10 mg。患者用藥后未再出現低血壓、低血糖,且服用降壓藥血壓可控制在116/64 mmHg、服用降糖藥血糖波動在5.9～13.5 mmol·L-1。

2 討論

2.1卡瑞利珠單抗導致繼發性腎上腺皮質功能減退不良反應的關聯性評價 根據藥品不良反應(ADR)關聯性評價方法[1]判定:①患者繼發性腎上腺皮質功能減退與卡瑞利珠單抗用藥時間有合理的關聯性;②檢索卡瑞利珠單抗的說明書及中英文文獻,其導致自身免疫性垂體炎繼發腎上腺皮質功能減退已有報道;③患者停用卡瑞利珠單抗2個月出現繼發性腎上腺皮質功能減退的癥狀,說明書匯總腎上腺功能不全發生的中位時間是4.8個月,雖然患者已經停藥7個月,但腎上腺皮質功能并未恢復,且查閱患者既往用藥史排除其他藥物導致繼發性腎上腺皮質功能減退的可能性;④目前腫瘤科醫生未考慮再次啟用卡瑞利珠單抗的治療的需求,尚無法評判患者的不良反應是否會進一步加重;⑤該不良反應與患者的腫瘤進展無明確關系。綜上分析,患者繼發性腎上腺皮質功能減退很可能是卡瑞利珠單抗導致。

2.2卡瑞利珠單抗導致繼發性腎上腺皮質功能減退不良反應的作用機制探討 免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)[2]具有抗瘤譜廣、臨床療效確切的優勢;但是隨著該類藥物在臨床應用不斷增多,不良反應,尤其是免疫相關不良反應也引起人們的高度重視[3]。卡瑞利珠單抗為ICIs,于 2019年5月31日在中國首次獲得批準上市[4],可通過與程序性細胞死亡蛋白受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)結合,阻斷其與程序性細胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和程序性細胞死亡蛋白配體2(programmed cell death ligand 2,PD-L2)PD-L2之間的相互作用,阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應,發揮抗腫瘤作用[5]。由于卡瑞利珠單抗可以激活T細胞,引起由免疫介導的不良反應,如結腸炎、肝炎、甲狀腺炎、垂體炎、肺炎、心包炎、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退、腎炎、疲勞和皮疹等與免疫相關的不良反應[6]。卡瑞利珠單抗的安全性數據來自于10項共計1181例患者接受其單藥治療的臨床研究,其中所有級別的不良反應發生率為94.2%,3級以上的不良反應為24%[7]。卡瑞利珠單抗的免疫相關不良反應作用機制目前尚不清楚,可能為通過PD-1為靶點的免疫檢查點阻斷劑使用,產生了一系列因免疫細胞(尤其是T細胞)組織浸潤而導致的獨特的毒性反應,例如活化的T細胞攻擊正常組織、自身抗體增加、炎癥因子增加等有關[8]。

2.3卡瑞利珠單抗致繼發性腎上腺皮質功能減退癥的處置 結合患者腎上腺軸、甲狀腺軸、性腺軸和生長激素軸的檢查結果,可以看出,患者因使用卡瑞利珠單抗導致垂體炎,目前僅腎上腺軸受累(ACTH和皮質醇均低于正常值),甲狀腺和性腺軸未發現受累。繼發性腎上腺皮質功能減退癥的患者腎上腺皮質激素的分泌是受下丘腦-垂體前葉-腎上腺軸神經體液負反饋調節,皮質醇分泌具有晝夜節律性。該患者垂體受累后,垂體分泌ACTH不足,導致腎上腺皮質萎縮功引起功能減退;晝夜節律性消失。此外,繼發性腎上腺皮質功能減退的臨床表現為乏力、體質量減輕、惡心、嘔吐、低血壓、低血糖、嗜鹽,肌肉骨骼表現為彌漫性肌痛和關節痛,精神癥狀為記憶障礙、情感淡漠等。該患者臨床表現和實驗室檢查結果均符合繼發性腎上腺皮質功能減退癥,給予氫化可的松治療后癥狀緩解。根據2021版的中國臨床腫瘤學會《免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》將PD-1抑制劑導致的繼發性腎上腺皮質功能減退癥根據嚴重程度分為4級[9];患者屬于3級,存在嚴重腎上腺皮質功能減退的癥狀,需要住院治療。本例患者給予氫化可的松,每天8:00給藥20 mg,每天16:00給藥10 mg治療后癥狀得到緩解,距離該患者停用卡瑞利珠單抗約7個月余,患者尚未恢復化療。本例患者從臨床表現可以看出,化療后2個月開始出現腎上腺皮質功能減退,由于當時診斷不明,未及時治療。根據文獻報道,PD-1抗體導致腎上腺皮質功能減退一般難以逆轉[10],因此,建議該患者定期隨診,評估腎上腺皮質功能。

綜上所述,卡瑞利珠單抗引起的繼發性腎上腺皮質功能減退以激素替代治療為主,腫瘤患者采用該藥化療時應定期復查內分泌相關激素,及早發現問題,避免延誤病情,必要時可積極采用激素替代治療。