基于WHO-VigiAccess的5種PD-1/PD-L1單抗不良反應特點分析*

孫文悅,張雯雯,蔡沅璇,黃銳,龔時薇

(華中科技大學同濟醫學院藥學院,武漢 430030)

據統計,截至2020年底,全球新發癌癥患者估計有 1930 萬例,因癌癥死亡近 1000 萬例[1]。預計到 2040 年,全球癌癥患者將達到 2840 萬例,較 2020 年增加 47%,癌癥已經嚴重威脅人群健康[1]。開發抗癌新藥,優化癌癥患者的用藥方案,成為提高癌癥患者生命質量的重要手段。目前癌癥的治療方案一般包括手術、化學治療(化療)、放射治療(放療)和靶向藥物治療。其中,靶向抗癌藥物大多數為作用于腫瘤信號傳導通路的小分子生物學抑制劑和單克隆抗體(簡稱為單抗)。單抗抗癌藥又分為直接靶向抗原和靶向免疫抑制分子兩類[2]。目前免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是靶向免疫抑制分子的一種新類型,研究已證明ICIs對癌癥治療有重要作用[3]。隨著ICIs研究的不斷進步,免疫療法也成為第三種重要的癌癥治療方案[4]。

目前上市的ICIs大多為抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)或抗程序性細胞死亡蛋白受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配體(programmed cell death ligand-1,PD-L1)的單抗。與傳統治療方法比較,PD-1/PD-L1 單抗抗癌治療表現出極其明顯的全緩解率和無進展生存期延長[5]。有研究表明,一線治療中使用納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤患者的中位總生存期(overall survival,OS)為 36.9 個月,均高于其他藥品治療癌癥的OS值[2]。國家衛生健康委員會于2021年12月發布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2021年版)》中治療癌癥的單抗藥品有22個,其中13個屬于抗PD-1和PD-L1單抗[6]。然而,隨著近年來生物制劑的使用增多,藥品不良反應(ADR)的報告數目也隨之增加,其中近1/5的病例被歸類為嚴重不良反應,主要與免疫調節劑和抗腫瘤藥品有關[7]。目前尚未有對我國上市的PD-1和PD-L1單抗不良反應情況的比較報道。本研究利用世界衛生組織(WHO)藥品不良反應公眾開放數據庫(WHO-VigiAccess)對我國上市PD-1和PD-L1單抗的不良反應特點進行比較,促進臨床用藥風險最小化。

1 資料與方法

1.1PD-1或PD-L1單抗的選擇 截至2021年,全球共上市抗PD-1和PD-L1單抗16個,我國上市13個,分別為恩沃利單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、度伐利尤單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、派安普利單抗、斯魯利單抗、信迪利單抗、舒格利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、賽帕利單抗,其中8個為我國自主研發上市。結合WHO-VigiAccess數據庫的數據信息,在我國上市的13個單抗藥品中,3個單抗無數據,5個單抗不良反應報告數據≤ 3個,5個單抗有近5年不良反應報告數據。因此,本研究選取WHO-VigiAccess中具有近5年ADR報告數據5個單抗作為研究對象,具體信息見表1。

表1 我國上市的5個PD-1/PD-L1單抗的基本信息

1.2數據來源 本研究收集WHO-VigiAccess數據庫截至2021年12月31日的5種單抗來自全球范圍的不良反應報告所涉及的地區、患者性別、患者年齡以及藥品所致的不良反應的人體系統器官分類(system organ cassification,SOC)報告數和具體癥狀首選語(preferred terms,PT)的報告數[8]。SOC共27項,篩選直接與疾病癥狀相關的19個系統癥狀進行分析。采用MedDRA 第 25.1 版進行術語映射。

1.3統計分析 計算每個藥品不良反應癥狀的報告比例,進行描述性比較分析。

2 結果

2.1ADR報告基本情況 本研究收集報告數共105 004份,其中替雷利珠單抗93份,帕博利珠單抗33 947份,納武利尤單抗56 234份,度伐利尤單抗4886份,阿替利珠單抗9 844份。由于單份報告中可能包含多項不良反應,故報告中的不良反應信號總數為198 218項,其中替雷利珠單抗132項,帕博利珠單抗66 181項,納武利尤單抗105 657項,度伐利尤單抗8074項,阿替利珠單抗18 174項。

地區分布方面,度伐利尤單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗來自美洲的不良反應報告數最多,而阿替利珠單抗和替雷利珠單抗則分別為歐洲和大洋洲最多。性別方面,5個藥品的ADR報告中,除替雷利珠單抗外,男性占比均大于女性,但之間的差異較小。年齡方面,5個藥品集中在45～74歲,即壯年、老年時期,可能與發病的年齡相關。各藥品在WHO-VigiAccess數據庫中最早的不良反應報告記錄時間分別為帕博利珠單抗(2009)、納武利尤單抗(2012)、替雷利珠單抗(2017)、度伐利尤單抗(2014)和阿替利珠單抗(2012)。見表2。

表2 5個單抗WHO不良反應報告的基本情況

2.2藥品ADR涉及的疾病系統類型 替雷利珠單抗在胃腸系統疾病,感染及侵染類疾病和心臟器官疾病系統的ADR報告比例明顯高于其他4個單抗。在其他4個單抗中,帕博利珠單抗在皮膚及皮下組織類疾病,納武利尤單抗在內分泌系統疾病,度伐利尤單抗在呼吸系統、胸及縱隔疾病系統,阿替利珠單抗在血液及淋巴系統疾病,感染及侵染類疾病和各類神經系統疾病的報告比例明顯高于其他單抗。見表3。

表3 5個單抗在19個疾病系統的不良反應報告例數與報告比例

5個單抗ADR報告比例高于其平均值的疾病系統包括胃腸系統疾病,呼吸系統、胸及縱隔疾病,感染及侵染類疾病,皮膚及皮下組織類疾病,各種肌肉骨骼及結締組織疾病以及各類神經系統疾病6個系統。其中,ADR報告比例超過10%的疾病系統數量方面,阿替利珠中有5個,帕博利珠、度伐利尤和納武利尤各有3個,替雷利珠有2個。

2.3藥品常見的ADR癥狀 5個單抗ADR癥狀報告比例排名前20的癥狀見表4。5個單抗共同存在常見ADR癥狀為腹瀉、嘔吐、惡心、感染性肺炎、呼吸困難。

表4 每個單抗排名前20的ADR及其報告比例

不考慮上市較晚的替雷利珠單抗,其他4個單抗另外共有的常見ADR癥狀為結腸炎、瘙癢、食欲下降、關節痛、咳嗽、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥。度伐利尤單抗肺部炎癥的報告比例明顯高于其他4個單抗,帕博利珠和納武利尤單抗的肺部炎癥報告比例也排在前5位。各單抗排名前20的ADR癥狀,僅替雷利珠單抗出現心肌炎、低血壓和心動過速的癥狀。

2.4死亡病例報告比例 在嚴重的不良反應發生方面,以死亡病例為例,帕博利珠所致死亡的病例數與報告比例為2587例(7.62%)、納武利尤為5769例(10.26%)、度伐利尤為258例(5.28%)、阿替利珠為647例(6.57%),其中,替雷利珠單抗目前尚未有死亡案例報告,可能與上市時間較短相關。

2.5藥品ADR癥狀相同點和不同點的比較 匯總每個單抗在每個疾病系統報告比例排名前20的ADR癥狀,比較5個單抗發生ADR癥狀的相同點和不同點,見表5。表5顯示,5個單抗共有的不良反應癥狀共有44個,涉及15個疾病系統。包含最多相同不良反應的疾病系統是胃腸系統疾病,報告比例排名前5位的ADR癥狀分別為腹瀉、惡心、嘔吐、結腸炎、便秘;第2為代謝及營養類疾病,前5位的分別為食欲下降、低鈉血癥、低鉀血癥、高血糖、低鈣血癥;第三為感染及侵染類疾病和呼吸系統、胸及縱隔疾病,前5位ADR癥狀分別為肺部炎癥、呼吸困難、感染性肺炎、尿路感染、肺栓塞。

表5 5個單抗共有的不良反應

5個單抗藥品發生ADR癥狀具有特異性,主要表現在以下方面。①血液及淋巴系統疾病,帕博利珠單抗:淋巴減少癥、骨髓抑制、血液病;納武利尤單抗:再生障礙貧血、溶血癥;度伐利尤單抗:白細胞病癥、血小板病、缺鐵性貧血癥、小紅細胞性貧血;阿替利珠單抗:血細胞減少癥、血栓性微血管病變。②心臟器官疾病,替雷利珠單抗:心房撲動;帕博利珠單抗:自身免疫性心肌炎;度伐利尤單抗:心肺衰竭、心臟毒性、心肌缺血;阿替利珠單抗:心源性休克,室上性心動過速,心絞痛。③先天性、家族性與遺傳性疾病,帕博利珠單抗:動靜脈畸形、Fanconi 綜合征、包莖、肢端脫皮綜合征、腸病性肢端皮炎、C-kit基因突變、先天性巨細胞病毒感染、細胞遺傳學異常、DNA錯配修復蛋白基因突變、皰性表皮松解、胃腸動靜脈畸形;納武利尤單抗:BRAF基因突變、先天異常、凝血因子Ⅷ缺失、肥厚性心肌病、神經纖維瘤病、先天性腦血管異常、先天性手部畸形、先天性甲狀腺功能減退、先天性肺動脈異常、先天性肺瓣膜病、皮樣囊腫、Eagle Barrett綜合征;度伐利尤單抗:汗孔角化病;阿替利珠單抗:副脾、二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥、鞘膜積液。④耳與迷路疾病,帕博利珠單抗:前庭障礙、耳部腫脹、聽覺亢進、梅尼埃氏病、急性前庭綜合征、自身免疫性內耳疾病;納武利尤單抗:前庭神經障礙、聽覺障礙、位置性眩暈、耳瘙癢、耳膿溢過多;度伐利尤單抗:耳道狹窄;阿替利珠單抗:咽鼓管阻塞、老年性耳聾。⑤內分泌系統疾病,帕博利珠單抗:腎上腺促皮質激素缺乏、淋巴細胞性垂體機能紊亂、急性腎上腺皮質功能不全;納武利尤單抗:淋巴細胞性垂體炎、促腎上腺皮質激素缺乏、急性腎上腺皮質功能低下、免疫介導性垂體炎;度伐利尤單抗:腎上腺功能紊亂、自身免疫性甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫物、自身免疫性甲狀腺功能紊亂、突眼性甲狀腺腫、腎上腺出血、腎上腺腫物、腎上腺腫大;阿替利珠單抗:腎上腺機能亢進、垂體機能亢進、急性腎上腺功能不全、Basedow's病、甲狀旁腺功能亢進、尿崩癥。⑥眼器官疾病,帕博利珠單抗:視力損害、眼肌無力、眼肌癱、自身免疫性葡萄膜炎、畏光;納武利尤單抗:Vogt-Koyanagi-Harada病、眼瘙癢;度伐利尤單抗:青光眼、眼球突出、視神經缺血病變、視神經病變;阿替利珠單抗:黃斑水腫、視網膜病、眼眶周圍水腫、黃斑病變、脈絡膜積液、視網膜血管炎、視網膜靜脈阻塞。⑦胃腸系統疾病,替雷利珠單抗:糜爛性十二指腸炎、糜爛性胃炎、胃腸道壞死、空腸穿孔、惡性胃腸道梗阻、黑疽、口腔不適;納武利尤單抗:消化道出血;阿替利珠單抗:腸無力、腸梗阻。⑧肝膽系統疾病,帕博利珠單抗:硬化性膽管炎;納武利尤單抗:膽管硬化性肝炎、急性肝衰竭;度伐利尤單抗:肝脂肪變性、混合肝損傷、膽道梗阻、膽囊梗阻;阿替利珠單抗:肝功能衰竭、門靜脈血栓形成、肝膽病、急性膽囊炎。⑨免疫系統疾病,帕博利珠單抗:季節性過敏、皮膚急性移植物抗宿主病;納武利尤單抗:肝移植排斥反應、皮膚移植物抗宿主病、移植物抗宿主病胃腸系統疾病、淀粉樣變性;度伐利尤單抗:藥物變態反應、低丙種球蛋白血癥、免疫抑制、胰島素自身免疫性綜合征、霉菌性過敏;阿替利珠單抗:過敏反應休克、系統性免疫激活、造影劑過敏、免疫重建炎性綜合征、細胞因子風暴、植入綜合征、I型過敏。⑩感染及侵染類疾病,替雷利珠單抗:吸入性肺炎膿瘍、肢體膿腫、肛門膿腫、肛腸感染、葡萄球菌蜂窩織炎、骨髓炎、敗血癥、牙齒膿腫、尿路膿瘍;納武利尤單抗:口腔念珠菌病;度伐利尤單抗:細菌性肺炎感染、肺結核、支氣管肺曲菌病;阿替利珠單抗:腦膜炎、感染性休克、菌血癥、憩室炎、中性粒細胞減少性敗血癥。代謝與營養類疾病,替雷利珠單抗:酸中毒;帕博利珠單抗:喂養障礙、體質量波動、食欲增加、酮癥酸中毒;納武利尤單抗:2型糖尿病;度伐利尤單抗:攝食量減少、發育不良、電解質失衡、糖耐量降低、痛風;阿替利珠單抗:高淀粉酶血癥、高尿酸血癥。肌肉骨骼及結締組織疾病,替雷利珠單抗:滑囊炎、關節積液、脊柱疼痛、滑膜炎;帕博利珠單抗:風濕性多肌痛、免疫介導肌炎、肌病;納武利尤單抗:風濕病多肌痛;度伐利尤單抗:風濕病、多發性肌炎;阿替利珠單抗:病理性骨折、活動能力下降。神經系統疾病,替雷利珠單抗:偏癱、缺血性卒中、神經系統紊亂;帕博利珠單抗:昏睡、腦梗死、運動障礙;納武利尤單抗:腦出血,多神經病變;度伐利尤單抗:睡眠過度、健忘癥、神經痛;阿替利珠單抗:感官障礙、多重神經病變、意識水平低下。精神疾病類,帕博利珠單抗:恐懼、挫折耐受力下降、煩躁;納武利尤單抗:自殺既遂、幻覺、視覺;度伐利尤單抗:情緒低落、自殺企圖、情緒不穩定、情感障礙、酗酒;阿替利珠單抗:幻覺、行為障礙、情緒困擾、絕望感、沮喪耐受力下降、恐慌發作。泌尿系統疾病,帕博利珠單抗:腎小管壞死、腎病、腎小球腎炎;納武利尤單抗:腎小管酸中毒;度伐利尤單抗:腎結石癥、尿路疾病、尿路梗阻、膀胱疾病。生殖系統與乳腺疾病,帕博利珠單抗:乳腺發育、前列腺腫大、睪丸疼痛、睪丸腫脹、盆腔積液、性功能障礙、乳房壓痛;納武利尤單抗:乳房發育癥、陰囊痛、陰囊腫脹、生精異常、外陰陰道干澀、乳房增大、生殖器出血、不孕癥;度伐利尤單抗:乳房出血、乳房炎、生殖器燒灼感、生殖器痛、乳房育成癥、會陰皮疹、漿細胞龜頭炎、生殖器瘙癢;阿替利珠單抗:乳房疾病、乳房發育不良、勃起增加、生殖器腫脹、卵巢囊腫、陰莖灼燒感、陰莖紅斑、陰莖疼痛、會陰疼痛。呼吸、胸與縱隔疾病,替雷利珠單抗:抽吸;納武利尤單抗:呼吸窘迫;度伐利尤單抗:肺纖維化、肺部腫塊、急性呼吸窘迫綜合征。皮膚與皮下組織疾病,替雷利珠單抗:黃斑疹;帕博利珠單抗:中毒性表皮壞死松解癥;度伐利尤單抗:紅斑疹;阿替利珠單抗:手足肌紅斑綜合征、紅斑性皮疹。血管與淋巴管類疾病,帕博利珠單抗:主動脈硬化、內出血、移行性血栓性靜脈炎、主動脈瘤、動脈硬化;納武利尤單抗:循環衰竭、靜脈炎;度伐利尤單抗:低血容量性休克、動脈出血、循環性虛脫、外周血管與淋巴管類疾病、出血性休克、血栓性靜脈炎;阿替利珠單抗:大出血、靜脈曲張出血、靜脈栓塞、外周缺血。

5個單抗藥品均在代謝及營養類疾病,各種肌肉骨骼及結締組織疾病和各類神經系統疾病出現不同癥狀的ADR。上市時間接近的4個單抗在內分泌系統疾病,眼器官疾病,生殖系統與乳腺疾病的特有的不良反應癥狀都超過3個。上市較晚的替雷利珠單抗的特有ADR主要發生在胃腸系統疾病和感染及侵染類疾病系統。

在5個單抗藥品中,最多特異性ADR癥狀的疾病系統分別為:帕博利珠單抗的耳與迷路疾病系統;納武利尤單抗的先天性、家族性與遺傳性疾病系統;替雷利珠單抗的感染及侵染類疾病系統;度伐利尤單抗的血液及淋巴系統疾病,內分泌系統疾病,代謝與營養類疾病和血管系統;阿替利珠單抗的眼器官疾病,免疫系統,精神病類和生殖系統與乳腺疾病。僅納武利尤單抗出現2型糖尿病癥狀。

2.6藥品新出現的不良反應 將每個單抗在疾病系統中報告比例排名前50的ADR癥狀與說明書中ADR癥狀進行對比,在說明書中沒有記載的即為新出現的ADR。5個單抗藥品分別有新的ADR癥狀2～7個。在新出現的ADR癥狀中,帕博利珠單抗表現為心肌炎、敗血癥、重癥肌無力、白癜風;納武利尤為脫水、低血壓,替雷利珠單抗為心肌炎、肺栓塞;度伐利尤單抗為關節痛、失眠、胸腔積液、呼吸衰竭、咯血、牛皮癬、低血壓;阿替利珠單抗為低血壓、間質性肺疾病、口腔炎、房顫。納武利尤單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗都新出現低血壓癥狀,帕博利珠單抗和替雷利珠單抗新出現心肌炎癥狀。

3 討論

3.1疾病系統ADR的信號特點 5個藥品ADR都常發生在胃腸系統疾病系統,至少有3個藥品的ADR還常發生于呼吸系統、胸及縱隔疾病,感染及侵染類疾病,皮膚及皮下組織類疾病系統。度伐利尤單抗在呼吸系統、胸及縱隔疾病,阿替利珠單抗在神經系統疾病,納武利尤單抗在內分泌系統,替雷利珠單抗在心血管疾病系統的ADR報告比例高于平均值,且明顯高于其他藥品。

CHEN等[9]利用不成比例法,基于FDA不良事件報告系統(FARES)數據庫對ICIs單抗免疫相關不良事件的數據挖掘發現帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗均檢測到內分泌、肺毒性和神經系統毒性的信號,未檢測到心血管毒性的信號。本研究發現這些風險信號分散在不同的單抗藥品中。

3.2ADR的癥狀特點 5個單抗ADR癥狀的特點主要表現在以下4個方面。①胃腸系統疾病,5個藥品共同存在的ADR癥狀有腹瀉、嘔吐、惡心和結腸炎等。PANAHI等[4]研究發現,帕博利珠單抗、納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿替利珠單抗常見ADR癥狀為腹瀉、惡心,CHEN等[9]發現這4個單抗最常見的ADR癥狀之一是結腸炎。②肺毒性,在前20位的ADR癥狀中,出現肺部炎癥、肺栓塞、呼吸困難、間質性肺病、感染性肺炎。CHEN等[9]發現,帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗4個單抗最常見的ADR癥狀包括肺炎和間質性肺病。HASSEL等[10]也有同樣的發現,尤其是度伐利尤單抗,其臨床試驗曾因產生嚴重肺毒性(包括肺炎和間質性肺疾病)而終止。也有研究表明,這些呼吸系統相關的ADR多出現在藥品應用于肺癌患者時,可能與患者本身疾病情況相關[11]。③高血糖和甲狀腺功能異常癥狀,YANG等[12]結合WHO和FAERS不良反應數據庫發現,在19個抗癌單抗中,納武利尤單抗、帕博利珠單抗導致的高血糖和糖尿病的報告數分別排名第二和第五。本研究結果顯示納武利尤單抗導致高血糖和糖尿病表現突出。牛志成等[13]研究顯示,甲狀腺功能異常通常與PD-1/PD-L1單抗有關,雖然常見但嚴重程度不高,多數表現為輕癥。本研究結果顯示,除替雷利珠單抗外,其余4個單抗都出現甲狀腺功能異常的癥狀。④肺部炎癥、尿路感染、下呼吸道感染等感染癥狀在PD-1或PD-L1單抗的ADR癥狀中也較為常見?？赡苁且驗閱慰乖跈C體內主要發揮清除其靶配體作用,但靶配體在機體內是免疫保護路徑的一環,造成獲得性免疫缺陷,從而影響免疫系統的功能,導致發生感染的概率升高[14]。

3.3研究的局限性 由于WHO的VigiAccess公眾開放數據庫是累積型數據,不能獲得每年藥品ADR報告數據,因此,當藥品上市時間不同時,收集的藥品ADR報告數量存在較大差異,無法同時比較所有目標藥品的信號差別,故無法進一步的數據挖掘。本研究收集藥品不良反應報告歷年的報告數和報告中的ADR癥狀數,比較不同藥品的ADR報告比例,以避免藥品上市時間的影響,研究結果局限于5個藥品的相對結果。

5個靶向PD-1或PD-L1單抗藥品的ADR主要集中于胃腸系統疾病,呼吸系統、胸及縱隔疾病和感染及侵染類疾病,其在胃腸系統疾病、肺毒性、高血糖和感染4個方面的ADR癥狀再次被證實,尤其是度伐利尤單抗所致的肺部炎癥和納武利尤單抗所致的糖尿病。我國上市的替雷利珠單抗被首次報道,ADR主要集中在胃腸系統疾病和感染及侵染類疾病。依據上述單抗的ADR信號特點,建議在選擇臨床用藥方案時,應結合患者的個體化情況,優先選擇風險最小化的藥品,促進對這些高昂價格單抗的合理使用水平。